Синтез новых производных 6-метилурацила, обладающих фармакологической активностью

• Автор: Чернышенко, Юлия Николаевна
• Шифр специальности: 02.00.03
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2008
• Место защиты: Уфа
• Количество страниц: 148 с. : 1 ил.

СОДЕРЖАНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.

1.1. Синтез ациклических аналогов пиримидиновых нуклеозидов

1.1.1. Аллилоксиалкилпроизводные урадила.

1.1.2. Фенилоксиалкилпроизводные урацила.

1.1.3. Алкоксиалкилпроизводные урацила.

1.1.4. Аминопроизводные урацила

1.1.5. Алкилпроизводные урацила

1.1.6. Алкенилпроизводные урацила

1.1.7. Карбамоилпроизводные урацила
1.2. Синтез циклических аналогов пиримидиновых нуклеозидов.
1.3. Синтез ониевых пиримидинсодержащих структур.
1.4. Другие производные урацила.
ГЛАВА 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
2.1. Синтез ациклических нуклеозидов производных урацила.
2.2. Ацилирование производных 6метилурацила.
2.3. Аминопроизводные 6метилурацила.
2.3.1. Синтез и реакции 5амино6метилурацила.
2.3.2. Синтез 5аминопроизводных 6метилурацила
2.4. Реакция Манпиха 6метилурацила и его производных
2.5. Комплексные соединения производных 6метилурацила
с нолифункциональными карбоновыми кислотами
2.6. Исследование влияния структуры урацила
на антиокислительную активность
2.7. Исследование биологической активности
синтезированных соединений.
ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.
ВЫВОДЫ.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ


Открытие уникальных антигерпетических свойств ацикловира стимулировало высокий интерес к поиску новых аналогов нуклеозидов и изучению их противовирусного действия. Аллилоксипроизводные урацила были получены взаимодействием предварительно силилированного урацила 2 аз с синтезированными по реакции Анри аллилпропилхлоралкиловыми эфирами 1 ав. В случае 5замещенных урацилов реакция приводит исключительно к Ымоноаллилпропилоксиалкилпроизводным с выходами . При наличии метильной группы в положении 6 пиримидинового цикла в ходе реакции образуются как 1аллилоксиалкилбметилурацилы 4 в, г, 5 г, так и 1,3диаллилоксиалкил6метилурацилы 7 б, в, 8. ЯН, ЯР, Я2Ы б, ЯН, ЯС1, Я2Н в, ЯН, ЯМе, Я2Н г 7 ЯМе, ЯР, Я2Н а, ЯМе, ЯН, Я2Ме б, ЯМе, ЯВг, Я2Ме в 8 ЯЕ ЯН, Я2Ме. Насыщенный аналог 1аллилоксиметилурацила За 1пропоксиметилурацил 9 был получен аналогично конденсацией 2,4бистриметилсилилоксиурацила 2а с пропилхлорметиловым эфиром. Введение в молекулу жирнокислотного остатка придает образующемуся соединению липофильные свойства. О СЖМез
Данные биологических экспериментов показали, что у некоторых изученных ненасыщенных пиримидиновых ациклонуклеозидов была обнаружена противовирусная активность 3 а, е, 4 в, г, 5 в, 7 а, б. Насыщенный и липофильный аналоги 9 и активность не проявили. По реакции Анри из спиртов , были синтезированы хлорэфиры , с выходами и , соответственно. Взаимодействие эквимолярных количеств хлорэфиров , с триметилсилилпроизводными урацила приводило к Ы12аллилоксиэтоксиметилпроизводным урацила ае с выходами и 11,3диаллилокси2пропоксиметилпроизводным урацила ад с выходами . Я2Я3Н а, Я2Р, Я3Н б, Я2Вг, Я3Н г, Я2Ме, Я3Н д, Я2Н, К3Мс с, К2Вг, Я3Мс ж КИ ЯСНгСНСНгОСНг ЯН ЯСНгСНСНгОСНг ЯЯяЧч а, ЯН, Я2Ме, Я3Н б, ЯН, Я2Р, Я3Н в, ЯН, Я2Вг, Я3Н г, ЯЯ2Н, Я3Ме д, ЯН, Я2Вг, Я3Ме с ИСН2СНСН2ОСН2 Я2Я3Н а, Я,СН2СНСН2ОСН2, Я2Ме, Я3И б, кСН2СИСН2ОСН2Н, Я2Г, Я3Н в, ЯСИ2СНСН2ОСН2 Я2Н, Я3Ме г, 1 СН2СНСН2ОСН2, Я2Вг, Я3Мс д. Проведенные биологические исследования показали, что из новых ненасыщенных ациклонуклеозидов 5 обнаруживают противовирусную активность б, в, г, б, д. Синтез предшественников соединений с потенциальной противовирусной и противоопухолевой активностью ад и ав был осуществлен по силильному методу ГилбертаДжонсона обработкой соответствующего 2,4бистриметилсилилоксипиримидина 2 а, г, д, е, ж бензилоксиметилхлоридом а или 2бензилоксиэтоксиметилхлоридом б в инертном апротонном растворителе . ЯЯН а, п0, ЯМс, ЯН б, п0, ЯН, ЯМе в, п0, ЯВг, ЯМе г, п0, ЯВг, I д п1, ЯЯН а, п1, ЯМе, ЯН б, п1, ЯН, ЯМе в, п1, КВг, ЯМе г. Синтез соединений ад и ав методом алкилирования солей пиримидиновых оснований оказался значительно менее эффективным. Так, обработка Ыасоли гимина в безводном ДМФЛ осгалоидэфиром а приводи
ла к смеси продуктов моно и дизамещения, которые разделяли хроматографически . Синтез 12феноксиэтилурацилов ав заключался в обработке исходного пиримидинового основания ав эквимолярным количеством 1бром2феноксиэтана в кипящем безводном ДМФЛ в присутствии свежепрокаленного К2СО3 . ЯЯН а, , ЯН б, ЯН, ЯМе в ЯН, Я1Н а, ЯМе, ЯН б, ЯН, ЯМе в ЯЯН а, ЯМс, Я1Н б, ЯН, ЯМе в. В производных НЕРТ 12гидроксиэтоксиметил6фенилтиотимина а и их 6бензильных аналогах, обладающих высокой антиВИЧ1 активностью, ароматический фрагмент связан с положением 6 урадила через атом серы, либо через метиленовую группу 4. ХБ а, СН2 б , Яа1к С,С3. Авторы предположили, что при условии сохранения общей структуры ингибитора обратной транскриптазы ВИЧ1 его ароматический фрагмент может быть связан с остатком урадила не через положение 6, а через атом Ы1. Наиболее близкими структурами, соответствующими этому критерию, являются 12феноксиэтоксиметилурацилы , в состав цепи которых входит три метиленовые группы и два атома кислорода. Их син тез был осуществлен в соответствии с приведенной ниже схемой. I , 2, 3I , 2, 3I 2, 31 2, 3 1, 2, 3 , 2, 3 , 2, 3 , 2, 3 23 , 23. Конденсация ахлорэфиров и с 2,4бистриметилсилилоксипиримидинами в условиях реакции ГилбертаДжонсона привела к целевым 12феноксиэтоксиметилурацилам после препаративной хроматографии.