Синтез новых производных α-трифторметилзамещенных α-аминокислот и их мультифункциональных аналогов

• Автор: Воробьева, Дарья Владимировна
• Шифр специальности: 02.00.03
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2008
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 129 с. : ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ
ВВЕДЕНИЕ.

Глава I. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.

аСБзаАмииокислоты синтез и введение в пептиды

Предисловие.

1.1. Синтез СЕзсодержащих аминокислот на основе иминов

алкилтрифгорпируватов

1.1.1. Синтез иминов.

1.1.2. Восстановление иминов.

1.1.3. Присоединение Снуклеофилов к иминам

1.1.4. Реакция иминов с енолятами титана.

1.1.5. Нерацемический синтез трифторметилсодержащего пролина.
1.2. Реакция Штрекера
1.3. Ацилирование СЕзазиридинов.
1.4. Трансформации функциональных групп
1.4.1. Синтез СРаминокислот из енаминофосфонатов
1.4.2. Асимметрический синтез 3.3,3трифтораланина из 2,2,2трифпюр1
фуран2илэтаноиа.
1.4.3. Восстановление С Гзсодержащих Ыарилрсульфинилиминов.
1.5. Пептидный синтез
1.5.1. Введение аСИзааминокислот в Лтерминальную позицию пептидов
1.5.2. Введение аСНзааминокислот в Стерминальную позицию пептидов
1.5.3. Ферментативный синтез.
ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
Введение
Синтез аСТззамсщсниых ааминокислог с 1Моксалильной и Чфосфоноформнлыюй группами.
Синтез Ыоксалип и Мфосфоноформилиминов метил
трифторпирувата
Реакции иминов с Снуклеофилами
Реакции иминов с ароматическими пдонорами.
Восстановление иминов
аДиазокарбоксилаты и диазофосфонаты в синтезе
трифюрметилзамещенных аамннокислот и их функциональных
аналогов
Синтез трифторметилсодержащих депсипептидов из 3.3,3
трифтор2диазопропионата
Синтез трифторметилсодержащих агидрокси и аамино
фосфонатов из диэтил1 диазо2,2,2трифторэтил
фосфоната.
Сигматропные перегруппировки илидов азота в синтезе СРу замещенных производных ааминокарбоновых и
ааминофосфоновых кислот
Сигматропные перегруппировки илидов серы в синтезе СРу замещеиных производных аалкиптиокарбоновых и аалкилтиофосфоновых кислот
2.3. аСТззамещенные карбоксилаты и фосфонагы, содержащие 1,2,3
триазольнмй фрагмент
Глава III. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.
ВЫВОДЫ.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ


В результате получен ряд неизвестных ранее производных острифторметилзамсщснных ссаминокислот с оксалильной и фосфоноформилыюй руппами у аатома азота потенциальных ингибиторов биологически важных ферментов. Предложен эффективный синтетический подход к трифторметилзамещеиным дспсипептидам, основанный на внедрении трифтормстилсодержаще о карбена по ОНсвязям Ызащищснных . Разработан эффективный метод синтеза диэтил1диазо2,2,2трифторэтилфосфоната первого представителя фторсодержащих адиазофосфонатов. Изучены его свойства в металлокатализируемых реакциях внедрения по ОН и ЫНсвязям первичных спиртов и аминов. Исследованы сигматропныс перегруппировки илидов азота, образующихся из трифторметнлзамещенных диазосоединений и третичных аминов при катализе солями родия II, меди II или металлической медыо при этом впервые получены атрифтормсги л производные аланина, аллил и алленилглицинов, триптофана и их фосфорных аналогов. На основе медькатализируемого 1,3диполярного циклоприсоединения азидов к ацетиленам разработан удобный метод синтеза новых мультифункциональных производных аСТзааминогидроксикарбоновых и фосфоновых кислот. Работа выполнена в ИНЭОС РАН в группе Экологической химии. Глава I. В настоящее время фторсодержащие соединения составляют значительную часть лекарств в фармаконеях различных стран мира, а также широко используются в сельском хозяйстве в качестве химических средств защиты растений 1,2. Это обусловлено тем, что введение атомов фтора или фторалкильных групп в молекулу биологически активного вещества часто приводит к снижению токсичности препарата, повышению уровня активности и селективности действия, а также к подавлению негативных побочных эффектов. Часто введение в молекулу атомов фтора или фторалкильных групп сообщает ей принципиально иной вид активности. Среди биологически активных фторорганических соединений афгорметилааминокислоты представляют особый интерес изза способности необратимо ингибировать ферменты пиридоксалевого ряда трансаминазы, декарбоксилазы, рацемазы и . Механизм биологического действия атрифтормстилсодержащих ааминокислог представлен на схеме 1 и заключается в том, что фермент сам синтезирует ингибирующее его вещество субстратсамоубийцу 3. Первоначально фторсодержащая аминокислота взаимодействует с пиридоксальфосфатом, давая соответствующее основание Шиффа. После этого следует необратимая стадия дскарбоксилирования, сопровождающаяся элиминированием фторидиона и образованием так называемого акцептора Михаэля. Последний вступает в реакцию с нуклеофильными группами активного центра фермента, дезактивируя его. Настоящий литературный обзор содержит информацию о методах синтеза аС1У ааминокислот, являющихся объектами изучения в данной диссертационной работе, и охватывает временной период с г. Более ранняя информация об аминокислотах такого типа и о химических превращениях с их участием содержится в обзорных работах 4,5 и монографиях 6,7. Имины алкилтрифторпирувата АТФП являются наиболее перспективными предшественниками производных атри фтормети л зам ещен н ых аам иноки слот. Впервые они были синтезированы в нашей лаборатории в году тогда же была установлена высокая реакционная способность их Марилсульфонил и Мацстилпроизводных в реакциях с различными нуклеофилами 8,9. Существенный вклад в развитие химии этого класса соединений также внесли наши украинские и немецкие коллеги 6,,. Общий метод синтеза иминов АТФП 3 включает взаимодействие эфиров 3,3,3грифториировиноградной кислоты 1 с первичными аминами и амидами кислот 8,9, с образованием стабильных аддуктов 2. Дегидратация последних с использованием таких агентов, как тионилхлоридпиридин, хлорокись фосфорапиридинхинолин или ангидрид трифторуксуспой кислотыпиридин приводит к соответствующим иминам, как правило, с препаративными выходами. Выбор дегидратирующего агента ДА зависит от природы заместителя у азота азометиновой связи Схема 2, таблица 1, 17. Кроме того, Мацилимины 3 могут быть получены реакцией цнклоприсоединснияраспада метилтрифторпирувата с фосфазосоединениями реакция Штаудингера , таблица 1, 8,9 или с тионилимииами таблица I, ,.