Синтез сполна сульфатированных олигосахаридов, родственных природным полисахаридам фукоиданам

• Автор: Крылов, Вадим Борисович
• Шифр специальности: 02.00.03
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2010
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 119 с. : ил.

1,2 факторы роста фибробластов 1,2 1,2 рецепторы факторов роста фибробластов 1,2 фукоза глюкоза

глюкуроновая кислота ацетилглюкозамин I идоза

I А идуроновая кислота

v левулиноил СН3С0СН2СН2С

Ме метил

молекулярные сита бромсукцинимид I иодсукцинимид 4 тромбоцитарный фактор 4 фенил

рМВп идраметоксибензил Рг пропил Ру пиридин

тстрабутиламмоний фторид бутилди метил силил

триэтилсилаи

трифторметилсульфонил

трифторуксусная кислота

триметилсилил
i толил
толуолсульфонил карбоксибснзил III антитромбин III
АЧТВ активированное частичное тромбопластиновое время
ГАГ гликозаминогликаны
ДБУ 1,8диазабицикло5.4.0ундец7ен
ДМСО диметилсульфоксид
ДМФА Ыдиметилформамид
КССВ константа спинспинового взаимодействия
НМГ низкомолекулярный гепарин
ТГФ тетрагидрофуран
ЭА этилацетат
ПЭ петролейний эфир
Часть 1.
ВВЕДЕНИЕ


Несмотря на проявляемый интерес к крупным высокосульфатированным фрагментам фукоиданов, их химический синтез представляет собой нетривиальную задачу. Так. Целью настоящей диссертации является разработка эффективного метода исчерпывающего сульфатирования полигидроксильных соединений и его применение для синтеза серии крупных сполна сульфатированных олигофукозидов, включающих основные структурные типы природных цепей фукоиданов, а также изучение базовых антикоагулянтных характеристик синтезированных образцов в тестах i vi. Работа выполнена в лаборатории химии гликоконъюгатов Института органической химии имени Н. Д. Зелинского РАН. Нумерация соединений дается арабскими цифрами жирным шрифтом, причем соединения, схемы и таблицы в части 2 Литературный обзор и в части 3 Обсуждение результатов нумеруются независимо. Сульфатированные полисахариды, относящиеся к гликозаминогликанам ГАГ, широко распространены в тканях млекопитающих. Гепарин и структурно родственный гепарансульфат, относящиеся к высокосульфатированным ГАГ, представляют собой линейные цепи, построенные из чередующихся остатков гексуроновой кислоты и глюкозамина, которые связаны между собой гликозидными связями Рисунок 1 . О, сульфатирования и ацетилирования полисахаридной цепи. Гепарин, в отличие от гепарансульфата, характеризуется большим содержанием остатков идуроновой кислоты и и Осульфатов, кроме того, гепарин содержится только внутри клеток, в то время как гепарансульфат в составе протеогликана экспрессирован в межклеточное пространство. Учитывая структурное подобие гепарина и гепарансульфата, их принято объединять термином гепариноиды. За счет структурного разнообразия и высокого отрицательного заряда эти биополимеры способны связываться со многими белками, в том числе и с рецепторами, проявляя тем самым разнообразную биологическую активность 1,4. Наиболее хорошо изученным примером взаимодействия гепариноидов с белком является специфическое связывание ключевого пентасахаридного фрагмента 2 с антитромбином 1 1I1, белком крови, выполняющим важную регуляторную функцию в процессе гемостаза. Комплекс гепарина с антитромбином Ш III способен блокировать ряд ключевых факторов коагуляции крови, обуславливающих образование фибринового сгустка . Рисунок 1. Гепарин и его фрагменты. Кроме того, в году было обнаружено, что гепариноиды необходимы для связывания факторов роста фибробластов РОР1, РСР2 и др. РСР1, РвР2 и др. Это взаимодействие играет важную роль в процессах пролиферации, дифференциации и миграции клеток, а также ангиогенезе при развитии раковой опухоли. Рентгеноструктурный анализ тройного комплекса РОРРСРЯгспарин выявил сайты связывания полисахарида, как с фактором роста, так и с его рецептором . Анализ библиотеки различных фрагментов генариноидов позволил выявить минимальные необходимые трисахаридные фрагменты, ответственные за связывание с РОР1 3 и РОР2 4 . Помимо специфичного взаимодействия выделяют и неснецифичные связывания крупных отрицательно заряженных генариноидов с широким рядом белков. Эти взаимодействия обуславливают роль генариноидов в развитии воспалительного процесса, мстастазировании раковых клеток, заражении вирусами и др. Такой разнообразный спектр физиологической активности накладывает существенные ограничения на использование природного гепарина и гепарансульфата в качестве терапевтических средств. При использовании гепарина в качестве антитромботического средства часто наблюдается развитие побочных процессов, таких как геморрагия и тромбоцитопения , . Кроме того сильный антикоагулянтный эффект нативных гспариноидов не позволяет использовать их в качестве противовоспалительных, противоопухолевых, противовирусных препаратов. Создание низкомолекулярных миметиков гепарина со строго определенной структурой позволяет получить высокоэффективные препараты более узкого биологического действия, снизив тем самым риски побочных процессов 4. Поиск таких миметиков среди синтетических сульфатированных олигосахаридов является интенсивно развивающимся направлением биохимии углеводов. Рассмотрению основных типов структур и подходов к их синтезу посвящен настоящий обзор.