Синтез новых производных 4- и 5-аминоизоксазолов

• Автор: Семенычев, Евгений Вадимович
• Шифр специальности: 02.00.03
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2011
• Место защиты: Ярославль
• Количество страниц: 135 с. : ил.

СОДЕРЖАНИЕ
ВВЕДЕНИЕ

1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ ,

1.1 Химические свойства изоксазола

1.1.1 Электрофильное замещение

1.1.1.1 Нитрование

1.1.1.2 Сульфирование

1.1.1.3 Галогенирование

1.1.2 Реакции с нуклеофилами

1.1.2.1 Реакции с нуклеофилами без раскрытия цикла

1.1.2.2 Реакции с нуклеофилами с раскрытием цикла

1.1.3 Реакции окисления
1.1.4 Реакции восстановления
1.1.5 Трансформация изоксазольного цикла в другие гетероцикли ческие системы
1.2 Применение производных изоксазола
1.3 Теоретическая проработка синтетических подходов, направ ленных на синтез хиимческих соединений, потенциально активных
по отношению к инфекционным патогенам
1.3.1 Проникаемость органических соединений через гематоэн цефалический барьер
1.3.2 Молекулярные дескрипторы
1.3.3 Построение саморегулирующихся карт Кохонена для моде лирования проникаемости органических молекул через ГЭБ
2. ХИМИЧЕСКАЯ ЧАСТЬ
2.1 Синтез молекулярных систем, содержащих структурный фраг
мент 5аминоизоксазола, и их функционализация
2.2 Синтез 3метил4амино5винилизоксазолов и их амидная и сульфамидная функционализация
2.3 Прогнозирование потенциальной биоактивности производных аминоизоксазолов
2.3.1 Предсказание проникаемости через ГЭБ виртуальных мае сивов карбоксамидных производных Згетерил5аминоизоксазолов
2.3.2 Предсказание проникаемости через ГЭБ виртуальных мае сивов сульфамидных производных Згетерил5аминоизоксазолов
2.3.3 Предсказание проникаемости через ГЭБ виртуальных мае сивов производных 4 и 5аминоизоксазолов, содержащих одновременно карбокамидные и сульфамидные группы
3. ЭКСПЕРИМЕТАЛБНАЯ ЧАСТЬ
ВЫВОДЫ
ЛИТЕРАТУРА


После фундаментальных работ Кляйзена и сотрудников его лаборатории по оксиминированию дикарбонильных соединений, ряд работ был посвящен химии изоксазола, синтезу изоксазольного цикла из нитроалканов, непредельных карбонильных и дикарбонильных соединений, азотной кислоты и закиси азота 7 Но возрождение интереса к химии изоксазола приходится на период годов благодаря работам лаборатории Квилико, посвященным взаимодействию азотной кислоты с ацетиленовыми соединениями. Своеобразие и почти уникальные свойства изоксазола обуславливает использование этого гетероцикла для синтеза целого ряда малых гетероциклических систем и сложных молекул. Изоксазольный цикл обладает уникальными химическими свойствами среди других гетероциклов. С одной стороны он обладает достаточно высокой стабильностью по отношению к ряду реагентов, с другой стороны при определенных условиях способен легко раскрываться с образованием интересных химически активных синтонов. Хотя основные черты химии изоксазола были известны уже в х годах XX века, интерес к циклу в качестве промежуточного продукта в химическом синтезе значительно вырос в последнее десятилетие и продолжает расширяться. Поведение изоксазола в химических реакциях сильно зависит от наличия и природы заместителей в цикле. Три положения в кольце 3, 4 и 5, обладают различными свойствами. Так, положение 4 наиболее предпочтительно для элсктрофильного замещения. Водород в 3 положении наиболее легко отщепляется под действием основных реагентов, и эта тенденция усиливается при кватернизации азота. Стабильность к основаниям возрастает с увеличением степени замещения цикла, например 3,5ди и тризамещенные алкил или арилизоксазолы чрезвычайно устойчивые соединения. С другой стороны, слабая 0 связь кольца около ккалмоль способствует легкому раскрытию цикла в контролируемых условиях, например при гидрогенолизе. Активность изоксазола к электрофил ьной атаке определяется одновременным присутствием в цикле атома кислорода и электроннодонорного атома азота. Так, изоксазол вступает в электрофильное замещение менее активно, чем фуран, но намного более активно, чем пиридин. С . Незамещенный изоксазол подвергается нифованию с большим трудом. В смеси серной и азотной кислоты при С нифование протекает с выходом лишь в 3,7 . В работе авторы сообщили о нитровании изоксазола тетрафторборатом нитрония с выходом . В работе описано нитрование при С с выходом в смеси нифата аммония и трифторуксусного ангидрида, образующей i i трифторацетилнифат. Более легко протекают реакции нифования алкилизоксазолов. Гак 5метилизоксазол нифуется в смеси серной и азотной кислоты с выходом . Метилизоксазол нитруется в смеси нифата аммония и трифторуксусного ангидрида при С с выходом . Нифование 3,5диметилизоксазола в смеси серной и азотной кислот при комнатной температуре происходит с выходом . В работе описано нитрование в смеси серной и азотной кислот при 0 С с выходом . В случае арилзамегценпых изоксазолов нитрование протекает сравнительно бысфо и в мягких условиях, при этом характерно конкурирующее замещение в 4 положение изоксазола и в кольцо арильного заместителя. При нифовании 5фенилизоксазола I в смеси серной и азотной кислот продуктом реакции является смесь 5пнитрофенилизоксазола II и 4нифо5пнитрофенилизоксазола III, а так же незначительных количеств 5мнифофенилизоксазола IV схема 1. Количество 4нитро5пнитрофснилизоксазола ГП тем больше, чем больше время проведения реакции и температура. В случае нитрования 5пнитрофенилизоксазола II в смеси серной и азотной кислот при температуре С 4нитро5пнитрофснилизоксазол III является единственным продуктом реакции с выходом схема 2. III
Положение 4 в реакциях нитрования активируется в случае нахождения в 3 или 5 положении изоксазольного цикла электронодонорных заместителей, например, ациламино или сукцинимидо групп. В работе авторы синтезировали 4нитроЗфенил изоксазол5иламин VI в смеси азотной кислоты и уксусного ангидрида при комнатной температуре с выходом схема 3. В работе авторы провели нитрование соединения VII в 4 положение цикла в смеси азотной и серной кислот при комнатной температуре с выходом схема 4.