Синтез и свойства новых производных индометацина и других ауксинов

• Автор: Яманушкин, Павел Михайлович
• Шифр специальности: 02.00.03
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2010
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 169 с. : ил.

СОДЕРЖАНИЕ
ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. Синтез ауксинов и их производных. Литературный обзор.

1.1. Синтез 5гидроксиауксинов и их производных

1.1.1. Синтез 5гидроксиауксинов с использованием циклизации

1.1.2 Синтез 5гидроксиауксинов с использованием реакции

Неницеску

1.1.2.1 Химический гидролиз индол3ацетонитрилов.

1.1.2.2 Ферментативный гидролиз индол3ацетонитрилов.

1.1.3 Ллкилирование индолов по третьему положению пиррольного

кольца.
1.2 Синтез индометацина
1.2.1 Конденсация ,Фишера с использованием Уацилированных
гидразинов
1.2.2 Синтез 2 и 3замещенных индолов и их применение в синтезе
индометацина.
1.2.2.1 Синтез с использованием енолэфиров и еноллактонов.
1.2.2.2 Синтез индометацина с использованием 1трибутилстаннил1,2замещенпых алленов.
1.2.2.3 Ароматический енамиденовый метатезис замещенных индолов и его применение в синтезе индометацина
1.3 Биологические свойства индометацина
1.3.1 Механизм действия.
1.3.2 Применение индометацина.
1.3.3 Побочные действия.
1.3.3.1 Побочные эффекты со стороны желудочнокишечного тракта.
1.3.3.2 Побочные эффекты со стороны почек.
Глава 2. Синтез функциональнозамещенных аналогов индометацина
2.1 Синтез на основе индометацина
2.1.1 Синтез монобромзамзамещенного индометацина
2.1.2 Синтез производных монобромзамещенного индометацина
2.2.2 Синтез дибромзамещенных индометацинов и их производных
2.2 Синтез функциональнозамещенных ауксинов.
2.2.2 Синтез 4 и 6 замещенных 5метокси2метилауксинов.
2.2.2 Синтез производных 4 и 6 замещенных 5метокси2
метилауксинов
2.3. Биологическая активность полученных соединений
Глава 3. Экспериментальная часть.
3.1 Экспериментальная химическая часть.
3.2 Экспериментальная биологическая часть
3.2.1 Определение активности в отношении вирусов гриппа А
3.2.2. Определение активности в отношении финнозной пневмонии
3.2.3 Определение активности в отношении вирусов гепатита С
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ


Синтез 5гидроксиауксинов и их производных. С тех пор как была обнаружена фитоактивность 3индолилуксусных кислот и возможность их применения как стимуляторов роста, появилась необходимость поиска методов получения этих соединений позволяющих обеспечить их промышленное количество. Методы, описанные до года рассмотренные Харраденсом и Лионом , оказались не применимы для этих целей вследствие труднодоступности исходных соединений. Наибольшее значение имели схемы синтеза, включающие введение уксусного фрагмента в молекулу индола с использованием формальдегида и гидроциановой кислоты , через синтез грамина и последующим гидролизом соответствующего цианопройзводного , и взаимодействие индола с этилдиазоацетатом . Принципиально новый способ, был предложен В году и предполагал использование реакции открытой в году Э. Фишером. Фишера. Синтез Фишера один из, самых распространенных методов получения широкого круга производных индола. В качестве катализатора, в этой реакции, чаще всего используют протонные кислоты и кислоты Льюиса ХпС, ПФК, РС1з, Также известна методика, использующая взаимодействие гидрохлорида фенилгидразина и кетона в уксусной кислоте. В эту реакцию могут вступать фенилгидразоны кетонов, альдегидов, кетокислот, кетоэфиров и дикетонов. Ф. Стивенс и С. Схема 1. Так были полуцены соответствующие 4, 5, и 6 хлор и фторпроизводные ауксина. Схема 1. Фишера
содержащих различные заместители в бензольном кольце бициклической индольной структуры. Среди прочих, были предложены и методы получения 5гидроксиауксина, где для получения гидразона были использованы 5метокси или 5бензилоксигидразины, конденсируемые с сукцинальдегидной или левулиновой кислотами. Схема 1. Так были получены 5бензилокси и 5метокси1 индолил3 уксусные кислоты и 5безилокси2метил и 5метокси2метил1индолил3уксусные кислоты при использовании сукцинальдегидной и левулиновой кислот соответственно. Использование, бензильной защиты удобно вследствие простоты ее удаления и целесообразно в синтезе соединений, где целевой продукт содержит 5гидроксогруппу, в то время как 5метокси2метил1индолил3уксусная кислота представляет собой Янезамещенный аналог индометацина и может быть использована для его синтеза и синтеза
1 . Реакция Фишера является сцним из наиболее универсальных способов синтеза индольного ядра содержащего различные заместители как в пиррольном, так и бензольном циклах ишироко применяется для синтеза ауксина, 5гидроксиауксина и их производных . Синтез 5гидроксиауксинов с использованием реакции Неницеску. Общеизвестным и широко распространенным в синтетической работе способом, позволяющем получать индольное ядро, содержащее гидроксильную группу в пятом положении, является реакция Неницеску. Эту реакцию обычно проводят в кипящем этаноле, хлороформе или уксусной кислоте в инертной атмосфере, а продукты выделяют перекристаллизацией, возгонкой или с помощью зонной плавки. Выходы индолов варьируются от до . Схема 1. Ш4НСДСНК Замещенные хиноны дают смесь продуктов, содержащих в индольном цикле заместитель в положениях 6 или 7. Соединения с заместителями в положении 4 образуются только из хинонов с сильными электроноакцепторными заместителями, такими как 0С0СН3 или СР3. При взаимодействии бензохинонов с аминовинилкетонами образуются 3ацил5гидроксииндолы. Схема 1. Преобразование 3карбоксогруппы в 3индолилкусусный фрагмент, содержащийся в целевом ауксине, было описано в литературе где ключевыми стадиями стал синтез соответствующего нитрила и его последующий гидролиз. Химический гидролиз индол3ацетонитрилов. Алкилирование может
I
. ТВАВ с выходом целевого продукта более . Очевидно, что в большинстве случаев восстановление литийалюмогидридом индол3карбоксильного эфира должно приводить к образованию метильной группы в положении 3. При этом большинство методик предполагает прибавление восстановителя к раствору субстрата. Схема 1. ТВАВ
Прибавление диэтилалюмоцианата к раствору полученного спирта в толуоле при 0С приводит к образованию двух продуктов целевого нитрила и 3,3метилбисиндола.