Синтез 3-аза- и 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов и их антиаритмическая активность

• Автор: Ярмухамедов, Нурислам Наильевич
• Шифр специальности: 02.00.03
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2002
• Место защиты: Уфа
• Количество страниц: 102 с. : ил

СОДЕРЖАНИЕ
ВВЕДЕНИЕ.

1. ЛИТЕРАТУРЫЙ ОБЗОР

1.1. Синтез 3азабицикло3.3.1нонанов

1.1.1. Синтез по реакции Манниха

1.1.2. Внутримолекулярная циклизация производных циклогексана

1.2. Синтез 3,7диазабицикло3.3.1нонанов.

1.2.1. Синтез по реакции Манниха.

1.2.2. Синтез из диазаадамантанов

1.2.3. Синтез из пиперидинов.

1.3. Химические свойства 3аза и 3,7диазабицикло3.3.1нонанов.

1.3.1. Реакции но атому азота
1.3.2. Реакции функционатьнозамещенных 3аза и 3,7
диазабицикло3.3.1нонанов, содержащих СЮ, НО и Ыгруппы
1.3.3. Перегруппировки.
1.3.4. Другие реакции
2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
2.1. Синтез производных 1,5динитро3азабицикло3.3.1нон6ена.
2.2. Синтез нитропроизводных 3,7диазабицикло3.3.1нонана.
2.3. Синтез производных цитизина.
2.4. Антиаритмическая активность синтезированных соединений
3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.
выводы.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ


СОДЕРЖАНИЕ
ВВЕДЕНИЕ. Синтез 3азабицикло3. Синтез 3,7диазабицикло3. Синтез по реакции Манниха. Синтез из пиперидинов. Химические свойства 3аза и 3,7диазабицикло3. Перегруппировки. Синтез производных 1,5динитро3азабицикло3. Синтез нитропроизводных 3,7диазабицикло3. Синтез производных цитизина. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ. АБН 3азабицикло3. ДАБ 3,7диазабицикло3. Представителями этих классов соединений являются природные алкалоиды дитерпеновые и хинолизидиновые алкалоиды, обладающие широким спектром физиологического действия антиаритмическим, анальгезирующим, спазмолитическим, психотропным, курареподобным и др. На основе ряда алкалоидов созданы препараты, применяющиеся в медицинской практике. Например, из дитерпенового алкалоида лаппаконитина создан препарат аллапинин, используемый в медицине в качестве ангиаритмического средства. Пахикарпин нашел применение как ганглиоблокатор для усиления родовой деятельности. Хинолизидиновый алкалоид цитизин применяется в качестве дыхательного анальгетика. Кроме этого у цитизина обнаружена высокая инсектицидная активность. Наиболее интересной для данного ряда азотистых гетероциклов является антиаритмическая активность. Это, прежде всего, связано с тем, что согласно данным Всемирной организации здравоохранения наибольшая смертность населения планеты наступает от заболеваний сердечнососудистой системы. Кроме медицинского назначения 3аза и 3,7диазабицикло3. Многогранность применения 3аза и 3,7диазабицикло3. В этом направлении особенно перспективными являются реакции конденсации с участием соединений, содержащих активные метиновые иили метиленовые группы в 1,3положениях. В связи с этим исследования в области целенаправленного синтеза 3аза и 3,7диазабицикло3. Диссертация выполнена в соответствии с планом научно исследовательских работ Института органической химии УНЦ РАН по теме Синтез карбо и гетерополициклических соединений с применением металлокомплексного катализа номер государственной регистрации 5, при поддержке Российского фонда фундаментальных исследований проекты 9, 5 и Минпромнауки госконтракт 2. Автор выражает признательность и благодарность членкорреспонденту РАН М. С. Юнусову за помощь в постановке задачи и обсуждении полученных результатов, а также сотрудникам лаборатории спектральных методов ИОХ УНЦ РАН к. Л.В. Спирихину и м. Т.Н. Хакимовой за помощь в интерпретации спектров ЯМР Н и С. В последние годы ведутся широкие исследования по синтезу 3аза и 3,7диазабицикло3. Представителями этих классов соединений являются природные алкалоиды дитерпеновые и хинолизидиновые алкалоиды, обладающие широким спектром физиологического действия антиаритмическим, анальгезирующим, спазмолитическим, психотропным, курареподобпым и др. Специфическая структура аза и диазабиниклоионановых соединений определяет своеобразие их физических и химических свойств, а также возможности использования их в качестве моделей в стереохимических исследованиях 15. В литературе описаны различные способы получения 3аза и 3,7диазабицикло3. Для их синтеза используются кетоны, пиперидин4оны, нитрометан и диазаадамантаны. Синтез 3азабицикло3. Впервые метод получения 3азабицикло3. АБН 1 был приведен в работе 6. Путь синтеза включает конденсацию незамещенных шестичленных моноциклических кетонов с первичными аминами и альдегидами в условиях реакции Манниха 7. Позднее для получения Лгтозил3АБН производных 4,5 было предложено применение реакции этил 2бромметилакрилата 2 или Д7 дибромизобутирата 3 с ,Утозилпиперидин4оиом . Аналогичная реакция кетона с дибромэфиром 3 в ацетонитриле в присутствии 2,2 эквивалентов триэтиламина давала 4 и 5 с выходом . Низкий выход в случае бромэфира 2 объясняется элиминированием НВг из эфира перед циклизацией , . ЕЮОС чСН2Вг
о
Исследование взаимодействия уУтозил4пирролидинил1. З.Утозил3аза8,9диоксобицикло3.