Синтез и исследование таутомерных и кислотно-основных превращений биологически активных C(5)-, N(1)-, N(3)-замещенных производных урацила

• Автор: Фаттахов, Альберт Ханифович
• Шифр специальности: 02.00.03
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2011
• Место защиты: Уфа
• Количество страниц: 150 с.

СОДЕРЖАНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

Новые синтетические трансформации пиримидиновых и пуриновых оснований.

1.1. Реакции замещения по положению С5 пиримидинового цикла

1.1.1. Синтез галогенпроизводных пиримидинов.

1.1.2. Синтез нитропроизводных пиримидинов.

1.1.3. Синтез 5аминопроизводных урацила.

1.1.4. Другие методы С5функционализации пиримидинов с образованием СО, СБ и СС связей

1.2. Реакции Ызамещения пиримидинового кольца.

1.2.1. ЫМетилирование пиримидинов.
1.2.2. Гликозилирование производных пиримидина и пурина
1.2.2.1. Синтез нуклеозидов методом Гельфериха сплавления.
1.2.2.2. Синтез нуклеозидов методом ХильбертаДжонсона . ГЛАВА 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
2.1. Синтез аминопроизводных урацила.
2.1.1. Синтез 5замещенных производных урацила.
2.1.2. Синтез аминометильных производных 6метилурацила по реакции Манниха с ааминокислотами
2.2. Изучение таутомерных и кислотноосновных превращений 5амино6
метилурацила и его Ызамещенных производных
2.2.1. Квантовохимические исследования кетоенольной
таутомерии 5амино6метилурацила
2.2.2 Исследование кетоенольной таутомерии
5амино6метилурацила в твердой фазе
2.2.3. Исследование кислотноосновных и таутомерных равновесий 5амино6метилурацила и его Ызамещенных производных в водном растворе.
2.3. Синтез нуклеозидов на основе производного левоглюкозенона.
2.3.1. Синтез нуклеозидов методом ХильбертаДжонсона.
2.3.2. Синтез нуклеозидов прямой конденсацией
2.3.3. Синтез нуклеозидов методом сплавления.
2.4. Изучение ингибирующего влияния производных 6метилурацила
на свободнорадикальное окисление 1,4диоксана
2.5. Результаты биологических испытаний 5амино6метилурацила.
ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ


Теплые слова благодарности автор выражает кандидату химических наук Спирихину Леониду Васильевичу и кандидату химических наук Лобову Александру Николаевичу за помощь в интерпретации спектров ЯМР, кандидату химических наук Хамитову Эдуарду Маратовичу за проведение квантовохимических расчетов, доктору медицинских наук, профессору Мышкину Владимиру Александровичу, доктору медицинских наук Ибатуллиной Рифе Бареевне, доктору химических наук, профессору Сафиуллину Рустему Лутфулловичу, кандидату химических наук Якуповой Люции Рифгатовне и аспирантке Сахаутдиновой . ГЛАВА 1. Производные пиримидиновых и пуриновых оснований обладают широким спектром биологической активности 1, 2. П4Т, ставу дин 4, 2,3дидезо ксицити дин ООС, гивид. ВИЧ. Кроме того, 5бромвинил2дезоксиуридин и 92оксиэтоксиметилгуанозин ацикловир 6 известны как эффективные противогерпесные средства. Метилурацил обладает анаболической и антикатаболической активностью, ускоряет процессы клеточной регенерации, ускоряет заживление ран, стимулирует клеточные и гуморальные факторы защиты, оказывает противовоспалительное действие характерной особенностью препарата является стимуляция эритропоэза 7. Метокси6метил2лиримидинил3метил5метоксипиразол меброн применяется для лечения острых воспалительных состояний 8. Таким образом, эффективность и широта практического применения производных пиримидина и пурина показывает перспективность дальнейших работ по синтезу новых производных этого ряда. В настоящем обзоре рассмотрены основные направления по созданию современных биологически активных веществ синтетическими трансформациями пиримидиновых и пуриновых оснований. Одним из направлений синтеза различных пиримидиновых структур, нашедших практическое применение, является замещение по гетероциклическому ядру , , которое протекает как по атомам углерода, так и азота. В основном, Сзамещение используется при синтезе галогензамещенных пиримидинов. Подобным способом получены 5галогенпроизводные урацила, представляющие большой практический интерес, т. Фторурацил 1 является наиболее известным хемотерапевтическим агентом, применяемым в клинической практике при лечении иноперабельных форм, рецидивов и метастазов рака желудка и толстого кишечника, а также при опухолях поджелудочной железы . Этими же авторами установлено, что при обработке водных суспензий урацилов 24 фтором образуются фторпроизводные 1, 7. При нагревании реакционной смеси из урацилов 2, 5, 6 получены продукты присоединения по двойной СС связи соединения 8. Все реакции протекают с высокими выходами около . УозЫйаги М. НРб при С. При проведении реакции в смеси уксусного ангидрида и 5 ледяной уксусной кислоты образуется 6ацстокси5фтор5,6д и гидроурацил . Применение ОР2 вместо Р2 приводит к образованию 5,5дифторбарбитуровой кислоты . О О . Лс, АсОН, Р2 С Ш 1 7. Ас, ЛсОН
. Я1 Н, Я2 ОАс Я1 Я, Я2 ОН
Наиболее распространенным способом для получения 5хлор и 5бромзамещенных пиримидинов является прямое галогеиирование в безводной среде, протекающее по механизму электрофильного замещения . СЬезЮгбеЫ . ГЯ. Борисов Н. В. и Хейфиц Г. М. предложили метод синтеза соединения с высоким выходом из доступного 5бром4,6диоксипиримидина путем замещения атома брома на хлор действием хлороводорода в среде диметилформамида. При взаимодействии урацила 3 и гимина 5 с НС1 в присутствии персульфата натрия образуются соединения и , соответственно . Другим распространенным способом, позволяющим в чрезвычайно мягких условиях осуществить галогенирование урацилов, является галогенирование галогенамидами и галогенимидами. Ыхлорсукцинимидом. При проведении реакции в ледяной уксусной кислоте происходит замещение по положению С5 урацилов с образованием 5хлорпроизводных , с выходами , а при проведении реакции в присутствии перекиси бензоила в среде хлороформа, наряду с замещением по С5 протекает замещение в боковой цепи соединения с образованием хлорметилированного производного с выходом . К1 ОН, Я2 Н 3, Я1 ОН, II2 Ме 4, И. Ферментативное галогенирование урацила 3 и цитозина действием бромида или хлорида калия и пероксида водорода, катализируемое хлоропероксидазой, описано в работе . X . На Вг 2, С1
КВг, Н2, ка
Цитидин и дезоксицитидин легко галогенируются свободными галогенами в среде уксусной кислоты под влиянием УФоблучения.