Синтез и изучение фунгицидной активности 2-арилгидроксинитроиндолов и их аналогов

• Автор: Кокуркина, Галина Вячеславовна
• Шифр специальности: 02.00.03
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2011
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 93 с.

ВВЕДЕНИЕ.

1. 2А РИЛГИДРОКСИ И 2АРИЛНИТРОИНДОЛЫ

1.1. Синтез 2арилгидроксииндолов.

1.2. Синтез 2арилнитроиндолов

2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

2.1. Задачи и цели

2.2 Модификация структуры 2арил4гидрокси6нитроиндола путем варьирования заместителей в фенильном кольце
2.3 Модификация структуры 2арил4гидрокси6нитроиндола путем алкилирования по кислороду иили азоту
2.4 Модификация структуры 2арилгидроксинитроиндолов путем изменения взаимного положения гидрокси и нитрогрупп
2.5 Модификация структуры 2арил4гидроксииндола путем замены нитрогруппы иной электроноакцепторной группой.
2.6 Модификация структуры 2арилгидроксинитроиндола путем замены электроноакцепторной нитрогруппы наэлектронодонорную группу.
2.7 Синтез 2арилгидроксииндола, содержащего в бензольном фрагменте вместо ЬЮ2группы.
2.8 Модификация положения 3 в 2арил4гидрокси6нитроиндоле.
2.9 Результаты испытаний синтезированных соединений на фунгицидную активность i vi.
2. Результаты испытаний синтезированных соединений на противогрибковую активность по отношению к мультирезистным клиническим изолятам i vi.
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.
ВЫВОДЫ.
СПИСОК ЛИТЕРА ТУРЫ.
Введение


Индол и его производные широко используются в качестве промежуточных продуктов для синтеза лекарственных препаратов, красителей и пестицидов. Таким образом, поиск новых методологий для получения, индольного ядра с различными заместителями является важной актуальной научной задачей органического синтеза. Как известно, многие из производных индола с кислородсодержащими заместителями в бензольном кольце, такими как гидрокси, метоксигруппы, обладают физиологической активностью серотонин, мелатонин и т. А и В7. В то же время индолы, содержащие в своей структуре нитрогруппу синтетические вещества, ингибирующие транспортные системы бактериальной. Соединениемлидером среди таких индолов является 5нитро2фенилиндол I 2, ингибирующий один из транспортных белков , патогенной бактерии человека. Целая серия работ посвящена изучению полезной биологической активности 2арилиндолов как ингибиторов рецепторов эстрогена человека 3,4, ингибиторов полимеризации тубулина 5, а также как антибактериальных препаратов 6 и средств защиты растений 7. В рамках данного исследования целесообразно было бы остановиться на более подробном рассмотрении методов синтеза 2арилиндолов, в молекуле которых одновременно содержатся гидрокси и нитрогруппы. Поскольку до появления нашей работы 8 индолы данного типа известны не были, рассмотрим способы синтеза 2арилгирокси и 2арилнитроиндолов в отдельности. Среди множества доступных способов синтеза индолов метод Фишера, который был описан более века назад, остается самым универсальным и важным методом синтеза этой группы соединений 9,,. Используя данный метод, авторы работы 4, посвященной поиску нестероидных лигандов рецептора эстрогенов человека, получили 5метоксиметоксифенил3метил1индол. Расщепление алкилариловых эфиров поддействием ВВг3 привело к промежуточному ди гидрокси индолу, который был переведен в диизопропиловый эфир индола 2 Схема 1. Индолы 1 или 2 обрабатывали ЫаН , а затем подходящим электрофилом для введения бензильного или алкильного заместителей к индольному атому азота. Расщеплением изопропиловых и метиловых эфиров полученных индолов с помощью А1С и ВВг3 соответственно была синтезирована серия дигидроксииндолов Схема 2, из которых наибольшим сродством к рецептору эстрогенов обладали соединения 4 и 7. НС1, ЕЮ 1. С, 1, Ь ВВг3 СН2С. С ю п. Ь, с 2Ьготоргорапе, ТВАН, асскюе. С, Ь, . Схема 1. ЫаН, с1ес1горЫ1е, ТЫ Г, 0С 1о П. Ь А1С СН2С М. ВВг3 СН2С 0С Ю г. Г, чиатИ. Схема 2. Кроме того, 2фенилгидроксииндолы, содержащие в положении 3 фенильный, бензильный или бензоильный заместители также исследовались в качестве нестероидных лигандов рецептора эстрогенов Синтез данных соединений осуществляли в соответствии с методом Фишера, используя гидрохлорид фенилгидразина и ароматические кетоны как исходные соединения. Надо отметить, что исследования 2фенилгидроксииндолов на предмет наличия у этой группы соединений эстрогенной или антиэстрогенной активности и способности селективно ингибировать рецепторы эстрогена в раковых клетках молочной железы ведутся уже достаточно давно. Так в г. Синтез данных соединений осуществляли термолизом мезо или Н,ЫДиалкил1,2бис2,6дихлоро4метоксифенилэтилендиаминов 9 при 5С, получив соответствующие метоксииндолы . Свободные фенольные соединения были получены при расщеплении эфиров действием ВВг3 Схема 3. Схема 3. Полученные 2арилиндолы показали сильное ингибирующее действие на рост гормонзависимых раковых клеток молочной железы кроликов, индуцируемый 9,диметил1,2бензаантраценом. Эти результаты послужили стимулом к дальнейшему систематическому исследованию данного класса соединений . Структурные изменения 2фенилиндольной системы касались положений двух кислородных функций в ароматическом кольце и заместителей в 1 и 3м положениях гетероцикла. Для синтеза целевых соединений авторы использовали метод Бишлера взаимодействием первичного ароматического амина с абромацилбензолами были получены соответствующие 2фснилиндолы . Малкилированные индолы синтезировали обработкой соответствующего индола амидом натрия с последующем добавлением налкилйодида. Деметелирование метоксисоединений осуществляли с помощью ВВгз в дихлорметане Схема 4.