Новые аспекты в синтезе азотсодержащих гетероциклов ряда пиперидина, гексагидропиримидина, 3-аза- и 3,7-диазабицикло[3.3.1] нонанов

• Автор: Байбулатова, Наиля Зинуровна
• Шифр специальности: 02.00.03
• Научная степень: Докторская
• Год защиты: 2011
• Место защиты: Уфа
• Количество страниц: 344 с. : ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ

Принятые сокращения

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

Синтез и свойства пиперидинов, гексагидропиримидинов,

3аза и 3,7диазабицикло3.3.1нонанов

1.1. Методы получения гексагидропиримидинов

1.1.1. Синтез по реакции Машшха.

1 Конденсация 1,3диаминов с альдегидами

1.2. Синтез и свойства 3азабнцикло3.3.1нонаиов

1.2.1. Методы получения 3азабицикло3.3.1нонанов

1.2.1.1. Синтез но реакции Манниха
1.2.1.2. Внутримолекулярная циклизация
производных циклогексана.
1.2.1.3. Другие методы синтеза
1.2.2. Реакции 3азабицикло3.3.1нонанов.
1.2.2.1. Реакции по функциональным группам
С0, НО и Ы
1.2.2.2. Перегруппировки.
1.3. Синтез, свойства и применение 3,7диазабицикло3.3.1нонанов
1.3.1. Методы получения 3,7диазабицикло3.3.1нонанов
1.3.1.1. Синтез по реакции Манниха
1.3.1.2. Синтез на основе пиперидинов.
1.3.1.3. Синтез из диазаадамантанов.
1.3.1.4 Другие методы получения.
1.3.2. Стереохимия 3,7диазабицикло3.3.1нонанов.
1.3.3. Реакции 3,7диазабицикло3.3.1нонанов.
1.3.3.1. Реакции по атому азота.
1.3.3.2. Реакции по углеродным атомам.
1.3.3.3. Циклизация.
1.3.3.4. Комплексообразование с солями металлов.
1.3.4. Применение 3,7диазабицикло3.3.1нонанов
1.4. Синтез и свойства бициклических производных пиперидина
1.4.1. Методы получения 8азабицикло3.2.1октанов
1.4.2. Реакции 8азабицикло3.2.1октанов.
1.4.3. Реакции алкалоида цитизина.
1.4.3.1. Реакции по пиридоновому кольцу цитизина
1.4.3.2. Реакции по атому.С биспидинового кольца
1.4.3.3. Реакции поатому биспидинового кольца.
Глава 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
2.1. Нитросоединения в синтезе азотсодержащих гетероциклическихсоединений.
2.1.1. Синтез пиперидинов и 3,7диазабицикло3.3.1нонанов
на основе 1,3динитропропанов
2.1.2. Синтез производных 3азабицикло3.3.1нонана на основе
1,3динитробензолов и некоторые их превращения.
2.1.3. Синтез 3,7диазабицикло3.3.1нонанов на основе унитрокетонов.
2.1.4. Синтез гексагидропиримидинов на основе
метиловых эфиров нитрокарбоновых кислот
2.2. Синтез оптически активных 3,7диазабицикло3.3.1нонанов на основе диэтилового эфира ацетондикарбоновой кислоты
2.3. Синтез 9тиа3,7диазабицикло3.3.1нонан9,9диоксидов
на основе диэтилового эфира сульфондиуксусной кислоты.
2.4. Синтез 3,7диазабицикло3.3.1нонанов на основе пиперидин4онов.
2.5. Синтез эфиров аминокислот на основе скопполамина
2.6. Синтез Мпроизводных цитизина.
2.7. Результаты фармакологических испытаний
Глава 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ


Добавление бромэфира в кипящий раствор кетона в ацетонитриле приводит к азотистым гетероциклам а,Ь с выходом . Аналогичная реакция кетона с дибромэфиром в ацетонитриле в присутствии 2,2 эквивалентов триэтиламина приводила к образованию а,Ь с выходом . Низкий выход в случае бромэфира объясняется элиминированием НВг из эфира перед циклизацией ,. Выход,
Для синтеза гетероциклов рассматриваемого типа группа исследователей попытались провести реакцию в этих условиях с Лгметил4пиперидоном . Однако ожидаемые биииклические продукты получены не были. Азабициюгическое соединение а авторы получили с выходом в результате реакции этил4диметиламино2,3,4,6тетрагидропиридин1карбоксилата с 2бензоил1,3дихлорпропаном. Стабилизация соли енамина в конформации ванны приводит в основном к би циклическому продукту а с эндобензоильиой группой при атоме С7. При восстановлении соединений а или Ь ВН получены диолы или , представляющие смесь соединений соотношение 41, содержащие одну из гидроксильных групп при атоме С9 в анти или сгшположении. Михаеля 4пиперидонов с алкилвинилкетонами и винил альдегидами . Так, при взаимодействии 4пиперидона с зинилметилкетоном или акролеином в метаноле при С в течение ч в присутствии ЕМ с количественными выходами образуются 3АБН9оны в виде двух изомеров а,Ь или а,Ь в соотношении 1 8 или 4 1 соответственно. В аналогичных условиях из пиперидона и кротонового альдегида образуются четыре изомера ас1 в соотношении 3. В случае с коричным альдегидом три изомера Ьс1 в соотношении 7 2. Синтез функциональнозамещнных 3азабицикло3. Совсем недавно г. ЗАБН9онов в результате реакции циклических кетонов с Т,Мбисметоксиметил бензиламином 0 в МеСЫ при комнатной температуре в присутствии Ме3БС1. Амин 0 предварительно получали из бензиламина и параформальдегида. В случае циклогексанона наблюдается сначала образование кеталя 1, обработка которого ТБ А приводит к целевому 3АБН9ону 2. Цианкстон в аналогичных условиях превращается в термодинамически стабильный гисизомер бицикликла 3, перегруппировка которого при кипячении с ТБ А приводила к ЗАБН9ону 4. МеС
СО
РЬ
1. Реакции 3азабицикло3. Карбонильная группа в 9м положении в 3азабицикло3. Связь С0 в 3АБН можно восстановить водородом, используя РЮ2 ,, или никель Ренея в качестве катализатора. Диарил3АБН9он 5 или 2,4,6,8тефаарил3,7ДАБН9он 6 при восстановлении такими реагентами как 3 в спирте, ЫаВН или при каталитическом гидрировании образуют эпимерные пары спиртов. Образование изомерных спиртов зависит от природы восстановителя. В работах , установлено, что при каталитическом восстановлении азабициклических кето нов 5 или 6 водородом на Р1 или никеле Ренея наблюдается образование в основном смяспирта 7а,Ь, а при восстановлении 3 в спирте или в ЫаВН4 антиспирта 8а,Ь. Кетогруппа в 9ом положении легко снимается по реакции ВольфаКижнера ,. Карбонильная группа реагирует с реагентами Гриньяра, а также алкиллитием с образованием смеси сип и антиспиртов, причем атом азота не влияет на стереохимию реакции . Бензил7метил6пирролидинил3азабицикло3. РЬМВг, образуя третичный спирт 0 с выходом . ЫаГ1Н2, а также реакцией с НССМВг. Первые два способа дают соединение 6 с выходами и соответственно, а третий с выходом . Спиртовая группа в 3азабицикло3. Оалкилирования. Так, 3метил9гидрокси9огфенил3АБН 7 реагирует с этанолом или метанолом в присутствии концентрированной Н, образуя 9этокси 8 или 9ачкоксипроизводное 8 с выходами и соответственно . Хаус с сотрудниками провел ряд исследований и показал, что незамещенный 3метил3азабицикло3. ОНгруппа ориентирована в син положении к метальной группе, реагируют с 7нитрохлорбензолом в хлороформе при комнатной температуре, образуя соответствующие 7нитробензоаты. Лнтмизомер в этих условиях инертен. Это позволило правильно установить конфигурацию 61азациклоалкил3АБН9олов 9 . Известна реакция 3азабицикло3. В случае с гидроксиламином наблюдается образование соответствующих оксимов 1. Реакция с ти кратным избытком гидразина дат гидразоны 2, а с 2х кратным недостатком азины 3.