12,13-гем-диметилциклопропаноаналоги эпотилонов. Синтез основных блок-синтонов

• Автор: Садретдинов, Илья Фагимович
• Шифр специальности: 02.00.03
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2003
• Место защиты: Уфа
• Количество страниц: 140 с.

ОГЛАВЛЕНИЕ

ПРИНЯТЫЕ СОКРАЩЕНИЯ.

ВВЕДЕНИЕ

Глава I .ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

ПОЛНЫЙ СИНТЕЗ ПРИРОДНЫХ ЭПОТИЛОНОВ И АНАЛОГОВ,

ИХ БИОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА.

1.1. Общие стратегии синтеза

1.2. Синтез эпотилонов замыканием цикла методом

олефинового метатезиса.

1.2.1. Синтез ключевых блоков и модельных соединений.

1.2.2. Синтез эпотилона А

1.3. С и нтез эпотилонов замыканием цикла на С2С,3участке.
1.3.1. Ретросиитетичсский анализ.
1.3.2. Получение ключевых связывающих блоков.
1.3.3. Полный синтез эпотилона А.
1.4. Синтез эпотилонов замыканием цикла макролактонизацией.
1.4.1. Регросинтетический анализ.
1.4.2. Построение структурных блоков.
1.4.3. Полный синтез эпотилона А.
1.4.4. Полный синтез эпотилона В.
1.5. Синтез эпотилонов с использованием Залкильной стратегии
Сузуки при построении ациклических предшественников
1.6. Аналоги эпотилонов
1.7. Биологические свойства эпотилонов и их аналогов.
Глава 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
2.1. Стратегия подхода.
2.2. Синтез геидиметилсодержащих блоков для полипропионатного участка эпотилонов из пантолактона.
2.2.1. Подходы к прохиральным гедиметилсодержащим предшественникам СС6блока эпотилонов на основе рацемического пантолактона
2.2.2. Подходы к СС6блоксинтонам на основе продуктов реакций пантолактона с гидридными восстановителями ВО
2.3. Синтез гешдиметилциклопропансодержащего ССблока
2.3.1. Подходы к циклопропановым блокам на основе 4аацетил2карена
2.3.2. Подходы к синтезу эквивалентов ССфрагмента на основе 3карена
2.3.3. Аспекты функционализации метилкетонного участка
,3 Я2,2диметил32метоксиметоксиэтил1 2оксопропилциклопропаиа.
2.4. Синтез тиазольного блока
Глава 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
ВЫВОДЫ.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ


Для всех этих проектов характерны некоторые общие этапы в стратегиях вопервых, эпоксидирование, как правило, проводилось на заключительной стадии синтеза, и, вовторых, встраивание тиазольного блока при С осуществлялось по реакции Виттига. При планировании синтеза эпотилонов необходимо учесть то, что ахиральная С9С метиленовая часть соединяет хиральные Оалкильную и ацильную фрагменты молекулы. Присутствие этого пространственного элемента значительно усложняет передачу стереохимической информации из одного хирального фрагмента к другому, поэтому казалось целесообразным построить эти два хиральных блока отдельно и соединить их с помощью углеродуглеродной связи в С9С участке. В этом случае сохраняется целостность терминальных хиральных центров у С8 и С. Очевидная возможность решения этой проблемы это образование цикла методом олефинового метатезиса , для осуществления которого оказалось возможным использовать метод, открытый Ховейдой для синтеза макролактамов. Общие пути и стратегии полного синтеза эпотилонов представлены на схеме 1. В синтезе энотилонов ряд лабораторий выбрали подходы олефинового метатезиса , схема 1, путь I, основанные на образовании связи С9С структуры 8. Альтернативный вариант С С сшивки казался рискованным, поскольку при этом как в ключевой макромолекуле, так и в продукте возможна эиоксидаллильная перегруппировка между эпоксидом и СС двойной связью. Таким образом, применение метода олефинового метатезиса к эпотилонам представлялся перспективным, и можно было исходить из предшественников типа 8 где Р защитная группа с образовыванием С9С двойной связи с последующими ее гидрированием и снятием защитных групп. Однако, позже на этом пути были встречены серьезные препятствия на стадии образования С9С двойной связи методом олефинового метатезиса. Поэтому авторы ,,,1 направили усилия на реализацию фундаментально отличающейся стратегии, предполагающей создание СС двойной связи по схеме олефинового метатезиса путь II. Благоприятствующим фактором здесь является то, что когда С и С атомы углерода связаны цисдвойной связью, процесс олефинового метатезиса облегчен и при этом ожидаемая стереонаправленность последующего эпоксидирования С С двойной связи в пользу 3эпоксида нужной конфигурации также высока. Принципиально отличающийся от рассмотренного подход из промежуточных структур типа заключается в образовании цикла макролида методом макролактонизации путь III ,. Следующий вариант синтетического подхода основан на образовании связи между СП и С атомами промежуточных соединений с использованием реакции Судзуки . Получаемые по реакции Судзуки сскосоединения затем вовлекают в реакцию внутримолекулярной альдольной конденсацией с образованием С2СЗ связи членного кольца макролида путь IV . Метод кросссочетания по Судзуки может быть использован и в других подходах с дальнейшей циклизацией олефиновым метатезисом или макролактонизацией ,. Авторы дайной стратегии планировали циклизовать структуры типа 8 методом олефинового метатезиса ,, и в случае успешной циклизации образующаяся С9С. В подходе к ключевым соединениям 8 группа Данишефского в некоторых работах для решения проблемы контроля стереохимии в нециклических промежуточных звеньях использовала дигидропирановые хиральные матрицы . В работе описан синтез дигидропиранов путем циклоконденсации соответствующих активированных диенов и альдегидных гетеродиенофилов с высокой степенью стереоселективности. Гак, вначале реакцией известного альдегида со стабильным илидом получен еналь схема 2. Циклоконденсация с диеном при катализе ВР3 привела к рацемическому дигидропирону , восстановление которого по Луче дает спирт . Далее рацемический карбинол расщепили методом кинетического энзиматического ацилирования и ацетат превратили в пметоксибснзилпроизводное . Последний действием диметилдиоксирана и затем метапериодата натрия трансформировали в альдегидоформиат , альдольная реакция которого с аллилтрифенилстаннаном в присутствии кислоты Льюиса в качестве катализатора привела к карбинолу в смеси с диастереоизомером в соотношении 41. Хотя эта смесь диастереомеров была получена с превосходным выходом , однако желаемый сгереоизомер в чистом виде выделить не удалось.