Моделирование и прогноз свойств биологически активных гетероциклических соединений на основе связи "структура-активность-токсичность"

• Автор: Кирлан, Светлана Анатольевна
• Шифр специальности: 02.00.03
• Научная степень: Докторская
• Год защиты: 2011
• Место защиты: Уфа
• Количество страниц: 302 с. : ил.

ВВЕДЕНИЕ

Список используемых сокращений

1. О проблеме поиска химических соединений с определенными свойствами Обзор литературы
1.1 Теоретическая оценка свойств и молекулярный дизайн биологически активных химических соединений
1.2 Предпосылки и экологическое обоснование анализа связи структурабиологическая активностьтоксичность химических соединений
1.3 Анализ способов описания структуры соединений и выявления закономерностей связи структурасвойства
1.4 Методы и компьютерные системы анализа и прогноза токсического действия и биологической активности гетероциклических соединений

1.5 Характеристики химических классов и биологических свойств исследуемых соединений

1.5.1. Характеристика биологически активных производных азолов

1.5.2 Анализ зависимостей между строением и гербицидным действием окси и амидоиминосодержащих гетероциклических соединений
1.5.3 Характеристика фармакологически активных ароматических и гетероциклических соединений
1.5.4 Характеристика фунгицидно активных гетероциклических соединений
1.5.5 Гетероциклические соединения с комплексом пестицидных свойств
1.6 Заключение по литературному обзору
2. Закономерности связи структура токсичность гетероциклических соединений
2.1 Обоснование выбора и характеристика объектов и методов исследования
2.2. Выбор методов анализа связи структура токсичность и оценки токсичности
2.3 Формирование моделей оценки интервальных значений токсичности производных азолов
2.3.1 Разработка логической схемы комплекса оценки токсичности на основе оптимальных границ
2.4 Формирование математических моделей оценки интервальных значений токсичности арилгетерилпроизводных оксикарбоновых кислот
2.5 Формирование и апробация моделей оценки токсичности арилгетерилпроизводных карбаминовых кислот
2.6 Формирование иерархического комплекса прогноза токсичности арилгетерилпроизводных оксикислот
2.7 Формирование иерархического комплекса прогноза токсичности арилгетсрилпроизводных карбаминовых кислот
3. Влияние структурных признаков на токсические свойства гетероциклических соединений
3.1 Закономерности влияния молекулярных фрагментов производных азолов на токсичные свойства
3.2 Влияние молекулярных фрагментов на токсичные свойства арилгетсрилпроизводных оксикислот
3.3 Влияние молекулярных фрагментов арилгетерилпроизводных карбаминовых кислот на токсичность.
4. Структурнотоксикологический анализ биологически активных молекул
4.1 Анализ связи структуратоксичностьгербицидная активность,
моделирование и прогноз свойств производных оксикарбоновых кислот
4.2 Структурный анализ и конструирование пестицидноактивных производных сульфонилмочевины с учетом токсичности
4.3 Целенаправленный дизайн и прогноз фармакологически активных молекул с учтом токсичности
4.3.1 Токсикологическое обоснование выбора направлений дизайна и синтеза антигельминтных препаратов
4.3.2 Токсикологический анализ при исследовании фармактивности производных азолов
4.3.3 Комплексный анализ влияния молекулярных фрагментов на противоязвенную ПА, утеротоническую активность УА и токсичность простагландинов и их аналогов
4.3.4 Комплексный анализ и моделирование аитиокислительных и токсических свойств ионола, оксимегилурацила и их производных
4.3.5 Обоснование направления модификации противовирусных соединений с учтом токсичности
4.3.6 Молекулярный дизайн противовоспалительных соединений с учетом токсичности
5. Формирование комплекса моделей оценки пестицидной активности
5.1 Математические модели оценки гербицидной активности
5.2 Математические модели оценки фунгицидной активности
5.3 Математические модели оценки инсектицидной активности
5.4 Модели на основе активных пестицидов разного типа действия
5.5 Модели на основе гербицидно и фунгицидно активных соединений
5.6 Модели на основе гербицидно и инсектицидно активных
соединений
5.7 Модели на основе фунгицидно и инсектицидно активных
соединений
5.8 Оценка фунгицидной активности производных бензмидазола и
азотсодержащих циклических ацеталей на основе 4хлорметил1,3 2 диоксолана
6. Методики проведения исследования связи структурасвойства и 0 синтеза гетероциклических соединений
6.1 Методики проведения исследования связи структурасвойства
6.2. Методика проведения синтеза производных аминофенокси2бензимидазолилкарбаминовой кислоты и арилгетерилпроизводных 8 сульфонилмочевины
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
ЛИТЕРАТУРА


В наиболее простых моделях рассматриваются конкретные структурные фрагменты молекул дескрипторы метод ФриУилсона 9, либо физикохимические параметры заместителей липофильность, заряды и др. Ханша 9, . Вместе с указанными параметрами очень часто рассматривают различные топологические индексы молекул программа ЭММА эффективное моделирование молекулярной активности . В модели Хопфингера учитываются лишь параметры формы молекул, а в подходе Крамера только физикохимические характеристики 9, . В последние десятилетия для этой цели были предложены тысячи различных дескрипторов . Среди них широко используются структурные параметры, которые классифицируются следующим образом интегральные отражают особенности структуры молекулы, как целого локальные отражают особенности структуры отдельных фрагментов молекулы полевые отражают особенности воздействия молекулы на окружающее пространство. Локальными параметрами могут служить характеристика наличияотсутствиея атома определнного типа, средняя липофильность, поляризуемость, электроотрицательность, жсткость фрагмента производная электроотрицательности по заряду. Все структурные параметры в комплексе дают практически исчерпывающую информацию о структуре молекулы. При исследовании, генерируя большое их число более тыс. Естественно, что в дальнейшем необходима сортировка этих параметров с учетом их взаимных корреляций, а также отбор наиболее значимых из них для решения задач ЗБАЛ. В более сложных ЗОмоделях главную роль играют не структурные фрагменты молекул, а характеристики, отражающие особенности межмолекулярного взаимодействия исследуемых соединений ,, например СоМБА . Особое значение имеют подходы, которые включают моделирование пространственной структуры молекул. Они позволяют воспроизводить трехмерные структуры биомишеней и использовать их для дизайна новых лигандов , . В настоящее время используются как классические методы ЗБАЛ, основанные на регрессионных методах и различных его модификациях так и некоторые другие 7. Эмпирические зависимости типа структураактивность исследованы в разных классах азотсодержащих гетероциклических соединений 1. Биологическое действие, в частности токсическое различных имидазолсодержащих органических соединений связывают с состоянием атомов азота в имидазольном кольце 1,2. Проводятся исследования в области химии гетероциклических соединений, имеющие целыо поиск биологически активных соединений и особенно лекарственных веществ. Наряду с исследованием биологической активности при поиске и конструировании новых лекарств, исследуются зависимости, отвечающие за проявление токсичности . Японскими учными разработаны два подхода к компьютерному конструированию лекарств метод докинга лиганда по отношению к расшифрованной экспериментально пространственной структуре макромолекулымишени компьютерная программа , и метод картирования рецепторов на основе суперпозиции структур известных низкомолекулярных лигандов компьютерная i . Эти подходы являются в настоящее время достаточно традиционными, они охватывают прямые и непрямые методы компьютерного конструирования лекарств 8,2. Ключевые теоретические положения, на которых базируется стратегия авторов, следующие 1 Макромолекулы в биологических системах распознают не химические структуры или пространственное расположение атомов, а пространственное распределение определенных физических и химических свойств 2 Молекулы, имеющие совершенно различные химические структуры, могут связываться с одним и тем же активным центром рецептора 3 Структура вещества целиком не является необходимой для его связывания с рецептором. Так же авторами предложен метод ранговой классификации веществ по степени выраженности ими биологической активности. Рассмотрен математический алгоритм и примеры анализа с его использованием взаимосвязи структуры и токсичности для человека 4 органических соединений и водной токсичности 4 органических веществ. На этих примерах проиллюстрировано, что надежность ранжирования веществ по выраженности активности достаточно высока, в особенности учитывая гетерогенность рассматриваемых выборок и широту диапазона активностей.