Адамантилированные нуклеиновые основания и родственные соединения: синтез и свойства

• Автор: Шмайлов, Александр Владимирович
• Шифр специальности: 02.00.03
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2011
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 138 с. : ил.

Введение.

ЬОбзор литературы

1.1.Адамантилнрованные нуклеиновые основания.

1.1.1. Синтез адамангилированных пиримидинов.

1.1.2. Синтез адамангилированных пуринов

1.2.Синтез полифункциональных адамантанов.

1.2.1. Реакции в электрофильных средах

1.2.2. Реакции сиспользованием электрофильных реагентов

1.2.3. Реакции с использованием солей и комплексов переходных металлов

1.2.4. Радикальные и катионрадикальные реакции.

1.2.5. Электрохимические реакции

2.Обсуждение результатов
2.1.Адамантилирование пиримидинов и пуринов в среде ТФК.
2.1.1. Адамантилирование пиримидинов
2.1.2. Адамантилирование тринов.
2.2.Гидрокси1адамангпл1тиримидины. Синтез и свойства
2.2.1. Гидроксилирование адамантилпиримидинов
2.2.2. Синтезы на основе гидрокси1адамантилпиримидинов
2.3.Адамантилуксусные кислоты в синтезе адаманти лированных нуклеиновых оснований
2.3.1. Сульфирование адамантилуксусиых кислот в среде ТФА.
2.3.2. Самоацилирование адамантилуксусиых кислот в среде ТФА
2.4.Изучсние антивирусной активности синтезированных соединений.
3. Экспериментальная часп.
3.1. Синтез исходных соединений.
3.2. Адамантилирование пиримидинов и пуринов
3.3. 3Гидрокси1адамантилпиримидины и синтезы на их основе
3.4. Сульфирование 1адамантилуксусиых кислот
3.5. Самоацилирование адамантилуксусиых кислот.
4. Выводы
5. Список литературы.
Введение


Столь же высокую активность в отношении клеток ТАЗ проявило диаминопроизводнос 4а Ш 6. М 8, наштучтпие ингибиторные свойства были выявлены у ЕБАсоли соединения Ш5о 0. М, которое проявило себя в 4 раз активнее, чем метотрексат Ш5о 0. М препарат, используемый в комплексной терапии для лечения лейкозов 9. Кроме того, было найдено, что пиримидин является ингибитором фермента дигидрофолатредуктазы клеток саркомы 0 8, 9. Метиловый эфир адамаитил3оксопропионовой кислоты 5, полученный из метилового эфира адаманта луксу с ной кислоты и этилформиата, вступает в реакцию циклоконденсации с тиомочевиной с образованием адамантил2таоурацила , который кипячением в водном растворе хлоруксусной кислоты был переведен в адамантилурацил 6 . ЛДА, 4
м. МгС5ЫН, С1СН,СОН. Лс 2 НСООЕ1, с. СГН
Взаимодействие адаманталкарбальдегида с рметоксипропионитрилом приводит к смсси изомеров адамантштметил3метоксиакрилонитрила и адамантал2мстоксиметилакрилопитрила. Циклоконденсация изомерной смеси с гуанидином, тиомочевиной или ацетамидином даст соответствующие 5адамаптилметил4амиио2замещенные пиримидины 7ав . Е. i, В. В. i тор i . МеОСН2СН2СМ, МеО. МН. СМНЫН2 для 7а КН2С5ИН2 для I МеСН для 7в. Х МН2а. БН б. СН3 в. Димстиловый эфир 2,2дикарбоксиадамантана при нагревании с мочевиной в присутствии этилата натрия с небольшим выходом образует спиропроизводное барбитуровой кислоты 8 . Соединение проявило сильную активность против вируса возбудителя африканской сонной болезни Тгурачоэота Ьгисег. МИ. ЕЮН, 0С
Если адамантантильпый заместитель в 3дикарбонилыюм соединении связан с карбонильной группой, то в результате конденсации образуются 4 ти 6адамантппзамешениые пиримидипы. Так, взаимодействием этилового эфира адамантилоксопропионовой кислоты 9а с мочевиной, тиомочевиной, уанидином или ацетамидином были получены адамаптилпиримидины аг, превращенные затем в их бром, тио и Балкилпроизводные схема I . Схема 1. О
О
. Лауссона
Д


6. I

,
реагент Лауссона гбисметоксифенилМгЛдитиооксо. З.г. Были изучены антибактериальная, антигрибковая, противоопухолевая и антиВИЧ биологические активности всех синтезированных соединений. Значительную противоопухолевую активность особенно в отношении лейкемии и7 проявило соединение И Мс. МСНгСЛЬ, оно же оказалось и наиболее сильным антибактериальным агентом. На основе адамантил2тиоурацила 6 был осуществлен синтез различных 6адамантилсодержащих пиримидинов схема 2. Адамантилцитозин Юн был синтезирован также циклоконденсацией нитрила с мочевиной . Схема 2. Юж. Юл. С
Юз. I. . Юм,
Д

разб. I.



Юн


4

Проведетшые авторами первичттые i vi испытания выявили явно выраженную активность в отношении вируса герпеса I типа штамм Кирка соединений 1 Од,ж,и, л. ЛАллил2тиоадамантилурацил был получен из кетоэфира 8а и аллилтиомочевины адамантилметилзамещенные пиримидинопы а. ЕЮИз. Л
МН2СбМН
МеОН. МеОИа. МеОН. МеО. Н2Г и
Обработка адамантил3хлорпропеналсй, полученных реакцией адамантилалкилкетонов с хлорокисыо фосфора, формамидом при С дает адамантилниримидины , . РОС1,. НСОИН,. И Н а. Мо б. Зона и адамантил1гидрокси1бутсн3она а,б, циклокондеисация которых с гуанидином и тиомочевиной , приводит к 4адамантилсодсржатцим 2тио и 2аминоииримидинам и а,б. Адамантил2тиоииримидин был также получен из енаминокетона и тиомочевипы . МН2С8НН2. Ас ч п Ас . МН2СМНМН2,
ЕЮН. КОН. ЕЮН, 4
. Гораздо реже в литературе описаны синтезы адамаштм и ПадамантилЫиримидипов. ИНуНа II ЕЮИа. ЕЮН. И СИ. СООЕ1 я МН2 а, . ОН б. Адамантил и 3гидрокси1 адамантилуксусные кислоты при нагревании с 1,3диаминопропанами образуют К1адамантилметилзамещенные гетрагидропиримидины с выходами от до соответственно . Х Н. ОН. Взаимодействием 1адамантилцианамида с хлорангидридом 1,1циклобутандикарбоновой кислоты с последующим гидролизом было получено ТУадамантилировапное спироироизводное барбитуровой кислоты . При кипячении анилина с оксалилхлоридом в толуоле образуется адамантил3,4дегидрохиназолон2 , алкилирование которого 2диэтиламиноэтилхлоридом приводит к соединению . СОС1 1. А СОС1 2 н2
нМ ,соа, и. ПТГ О
Н
О толуол. А П ИаН. ДМСО. С1СНгСН2МЕ1,. П. 1ч.