Разработка методов синтеза новых хиральных полигетероатомных производных альфа-замещённых оксимов терпенового ряда

• Автор: Бизяев, Сергей Николаевич
• Шифр специальности: 02.00.03
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2012
• Место защиты: Новосибирск
• Количество страниц: 143 с. : ил.

Оглавление
1. Введение

2. Методы построения хиральных макроцикличеекпх соединении

Литературный обзор

2.1. Лактамизацня.

2.1.1. Реакции активированных сложных эфиров с аминами Пептиды.

2.1.2. Реакция гидрокси и ампноацилыюго включенияIО

2.1.3. Реакция диизоцианатов с диаминами.

2.1.4. Взаимодействие дпхлордиангидридов с диаминами

2.2. Нуклеофильное замещение в ароматическом ядре биариловыс эфиры

2.3. Лактонизация

2.3.1. Использование эффекта иона цезия.
2.3.2. Реакции с участием ониевых солеи.
2.3.3. Реакция Мукоямы
2.3.4. Катализ соединениями кобальта
2.3.5. Реакция хлорангидридов кислот со спиртами
2.4. Конденсации карбонильных соединении с диаминами на ионах металлов
2.5. Получение краунсосдинсний
2.6. Лллилэпоксиды.
2.7. Макроциклизация с помощью ЯСМ.
2.8. Фотоиницинрованная макроциклизация
2.9. Синтезы макроциклов на основе терпеновых соединений.
2 Заключение.
3. Разработка методов синтеза новых хиральных полигетсроатомных
производных азамещнпых оксимов тсрпснового ряда Обсуждение результатов.
3.1. Диамннооксимы и диаминодиоксимы бисааминооксимы.
3.1.1. Синтезы ааминооксимов.
3.1.2. Строение Д1ШМ1ШОДМОКСНМОВ
3.2. Ынтрозохлориды терпенов как алкилирующне агенты для диэтил малонового эфира и азотистых гетероциклов.
3.2.1. Ынтрозохлориды в реакциях с СНоктивными реагентами
3.2.2. реакции нитрозохлоридов терпенов с ароматическими азотистыми
гетероциклами
3.3. Синтезы макроцикличеекпх соединении.
3.3.1. Общая схема синтеза
3.3.2. Обсуждение особенностей синтеза и механизма превращений
3.3.3. Синтез макроциклов симметрии Сг и С.
3.3.4. Синтез макроциклов симметрии 2.
3.3.5. Строение новых макроцикличеекпх соединений.
4. Экспериментальная часть
4.1. Приборы, материалы, методы
4.1.1. Спектральноаналитические исследования.
Оглавление
4.1.2. Реактивы и материалы.
4.1.3. Исходные вещества в синтезах.
4.2. Синтезы аминооксимов
4.2.1. Общая методика получения диаминомонооксимов 1 6 по реакции нитрозохлорида с избытком амина
4.2.2. Общая методика получения диаминомонооксимов 1 6 и бисааминооксимов 3, .
4.2.3. Методика получения триаминодиоксимов 1 и 2.
4.2.4. Получение диаминомонооксимов производных пиперазина
4.2.5. Получение несимметричных диаминодиоксимов из диаминомонооксимов и нитрозохлоридов.
4.3. Синтез производных малоновой кислоты.
4.3.1. Общая методика алкилирования диэтилового эфира .малоновой кислоты нитрозохлоридами монотерпенов.
4.4. Производные ароматических азагетсроциклов
4.4.1. Синтез имидазольных производных.
4.4.2. Синтез производных бензотриазола
4.4.3. Синтез производных индола.
4.5. Синтез макроциклических соединений типа
4.6. Синтез макроциклов типа II.
4.6.1. Синтез макроциклических соединений с пиисразиновой линкерной группой.
4.6.2. Синтез соединений с этилендиаминовой линкерной группой
5. Выводы.
6. Список литературы
Введение


V бнитровсратрилкарбонильная, Вое яреибутилоксикарбонильная, форм ильная, ТГа трифторацетильная, дифеиилфосфинамидная, онитрофешшеульфеинльиая. ОМе метиловый эфир, i этиловый, бснзиловыП, нитробензиловый, ОВи1 лреибутиловый, 9флуорснилметиловый, 2птолуолсульфоэтнловый, I 5бром7шггроиндолильный, ада мантилпро па i i2ило вы й. X активирующая группа пентафторфенильная, динитрофенильная, гидроксисукципимид, пеита хлор фенол, 2,4,5трнхпорфенол, нитрофенол. Согласно этой схеме, с ранее синтезированного линейного полипептида 1 снимают защитную группу после чего активируют образовавшуюся карбоксильную группу стадия а. Затем после удаления защиты аминогруппы кислотой стадия Ь проводят циклизацию в сильно разбавленном растворе, прибавляя основание для образования свободной аминогруппы . Активированные аминокислоты способны к поликонденсации, в результате которой образуется полиамид. В общем случае селективное удаление защитных групп позволяет получать пептидные фрагменты для последующего использования их при построении полипептидов путм фрагментарной конденсации. При последовательном удлинении цени деблокированию подвергается один из концов синтезируемого защищнного пептида. Перед присоединением последующей аминокислоты чаще всего удаляют защиту с Мконца, так как наращивание цени обычно осуществляют с Сконца. В пептидном синтезе даже при использовании оптически чистых аминокислот возможно протекание рацемизации по аатому углерода. В основном это происходит на стадии ацилирования аминокислот активированными сложными эфирами. Основной механизм этого превращения это воздействие оснований на кислотноосновное равновесие оксазолона 7,9 Схема 2. Скорость реакции сильно зависит от природы растворителя, силы основания и природы Ыацильного заместителя. Другой важный механизм рацемизации состоит в отщеплении водорода от схуглсродного атома и последующей снолизации Схема 3. В
Н
основание
основание
В л,
Литературный обзор
Эта реакция является главной при рацемизации пептидов, но значение с при рацемизации аминокислот меньше, чем при рацемизации, протекающей через производные Уоксазолона Таблица 1. Таблица 1. Переэтерификация хлорангндридов и активированных эфиров, влияние структуры спиртового остатка на степень рацемизации в ДМ ФА. X и. Лн 1 1. Химия, пептидных макроциклов, способы введения и удаления защитных и активирующих групп для синтеза на сегодняшнем этапе развитая химической науки такие же, что и для пептидов. Эта реакция заслуживает особого внимания хотя бы потому, что е открыли наши соотечественники М. М. Шемякин и В. К. Антонов в е годы XX века. Данная реакция применима к синтезу циклов с числом атомов в цикле и более. Схема 4 . Схема реакции без учта таутомерных равновесий выглядит следующим образом Схема 5. Размер лактамного цикла X не менее 7 при п 1 и не менее 6 при п 2. Это необходимо для того, чтобы реакция не остановилась на стадии образования циклола . Остановка превращения на стадии циклола связана не со структурой оке и кислотного остатка, а исключительно с геометрией и размерами кольца терминального лактонолактама . Реакция протекает спонтанно при растирании либо при лгком нагреве ациламидов. В ациламидах частичный положительный заряд на карбонильных Сатомах заметно выше, чем в амидах, и потому они относятся к активированным амидам, особенно склонным к реакциям нуклеофильного присоединения . Именно это обстоятельство определяет спонтанный характер всех изомеризаций оксиациллактамов. Возникающие при этом стерические затруднения могут быть достаточно велики, чтобы циклолообразование стало термодинамически невыгодным. По этой причине, например, оно не происходит у Ыгликолилпирролидона Схема 6 И. Для этих соединений не важно, где находится вторая амидная группа, в лактамном кольце или нет. Мендозой и сотрудниками был проведен синтез макроциклических лактамов и Схема 7 с целью получить рецептор, узнающий нуклеотиды и энзимы . Обе стадии проводятся в одном сосуде без выделения диизоцианата. Интересно, что в случае, когда образуется макроцикл , дифенилфосфат , находящийся в реакционной смеси, частично гидролизуется.