Синтетический дизайн биологически активных соединений на основе моно- и бициклических производных циклогептана

• Автор: Хлевин, Дмитрий Андреевич
• Шифр специальности: 02.00.03, 02.00.16
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2013
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 140 с.

Содержание днесер анионной работы

Введение
1 Синтез и биологическая активность моно и бицикпических полиолов с 6 размером цикла 79 атомов обзор литературы

1.1. Синтез и биологическая активность производных 8 6 оксабицикло3.2.1 октана

1.1.1 Реакции 43 циклоприсоединения с производными фурана

1.1.2. Синтезы на основе реакции ДильсаАльдера с последующим расширением цикла

1.1.3. Циклоприсоединение без участия фурана

1.1.4. Использование метатезиса

1.2. Методы синтеза моноциклических полигидроксипроизводных с размером цикла 79 атомов

1.2.1. Окисление циклополиенов

1.2.2. Метатезис с замыканием цикла ЯСМ

1.2.3. Внутримолекулярное циклоприсоединение нитронов к апкенам
1.2.4. Нуклеофильная циклизация
1.2.5. Свободнорадикальная циклизация и пинаконовое сочетание
1.2.6. Другие методы получения полиолов с 7 и 8членным циклом
1.2.7. Синтез полигидроксициклононанов
1.3 Гликозидазная активность полиолов с размером цикла 78 атомов
2. Обсуждение результатов
2.1. Получение производных 8оксабицикло3.2.1 октана
2.2 Синтез структурных аналогов таксола и элеутеробина на основе
оксабициклических каркасов
2.3. Синтез моноциклических производных циклогегтана
2.4. Синтез ингибиторов МРаБе и лигандов тРЗ рецептора
2.5 Синтез ингибиторов гликозидаз на основе производных циклогептана
3. Экспериментальная часть
3.1. Методики синтеза и характеристики соединений
3.1.1. Синтезы исходных соединений
3.1.2. Восстановление дикетона 2 при действии ДИБАЛН
3.1.3. Синтез дикетона 5
3.1.4. Дехлорирование под действием цинковой пыли в уксусной кислоте
3.1.5. Восстановление дикетонов боргидридом натрия
3.1.6. Синтез кетоспирта
3.1.7. Общая процедура дехлорирования ахлоркстонов цинковой пылью в уксусной кислоте
3.1.8. Общая процедура ацилирования бициютических спиртов уксусным аьггидридом
3.1.9. Общая процедура бензилирования спиртов
3.1 Общая процедура гидроксилирования двойной связи
3.1 Общая процедура эпоксидирования алкенов
3.1 Синтез сульфата
3.1 Синтез трицикла
3.1 Общая методика ацилирования спиртов хлорангидридами бензойных кислот
3.1 Общая методика этерификации спиртов с Уметилурокановой кислотой
3.1 Синтез соединения
3.1 Удаление оксазолидиновой зашиты соединения
3.1 Общая методика восстановительного раскрытия кислородного моста в 3 системе ДИБАЛНДИБАЛС
3.1 Общая методика окисления органоаланов
3.1 Общая методика фосфорилирования спиртов
3.1 Общая процедура гидрирования бензиловых эфиров удаление 0 бснзильной защиты
3.1 Синтез соединения
3.1 Синтез соединения
3.1 Синтез соединения
3.1 Синтез соединения
3.2. Молекулярное моделирование
3.3. Биотестирование
ВЫВОДЫ
Список использованных сокращений
Список цитируемой литературы


В данном случае для прохождения реакции циклоприсоединения очень важен выбор растворителя. При проведении того же синтеза в ТГФ или диэтиловом эфире преобладает ступенчатый механизм, что приводит к преимущественному получению продукта электрофильного замещения. Большое внимание в последнее время привлекают варианты асимметрического 43 циклоприсоединения . В качестве хиральной компоненты используются как производные фурана, так и галогенкетона, в ряде случаев применяют хиральный катализатор. Ниже приведены наиболее типичные примеры таких реакций. Так, в работе группы А. Ксндс исследовался вариант 43 циклоприсоединения с использованием хиральных иминиевых производных 6. Реакция протекает в присутствии одного эквивалента АВК4, в результате образуются циклические иминиевые соли 7, которые Мут быть переведены в кетоны действием соляной кислоты. Наибольший энантиомерный избыток был достигнут с имином, полученным из фенилэтиламина как хирального индуцирующего агента. Другой распространенный источник оксиаллильного катиона эфиры енолов, содержащие в первом положении ацетальную функцию. В качестве хирального предшественника оксиаллильного катиона могут быть использованы и диазосоединения типа . К4 ОТВЭ
В1, К2, Р Н, Мв, я4 ЗУлакгат. Примером применения хирального производного фурана является реакция соединения с 2,4дибромпентанЗоном ,. В условиях дсбромирования под действием цинка был получен основной продукт а с высоким диастереомерным избытком. ОНС 0. Образующуюся смесь региоизомеров соотношение примерно 21 разделяли, требуемый изомер 6 вводили в дальнейшие превращения. Использованию подобных катализаторов в реакциях 4 ьЗ циклоприсоединения посвящена также работа М. Хармата 9, где были впервые исследованы их влияние на селективность протекания реакций. Другой современный пример синтез эффективного антипаразитарного препарата уречитола игесИпо А, в котором ключевой стадией стало создание оксабицикличсского скелета на основе реакции циклоприсоединения эфира енола и замещенного фурана
1. V2 ТВНР, ОВп . Аналогичный метод был использован для синтеза 8оксабицикло3. Варианты внутримолекулярного 43 циклоприсоединения замещенных фуранов рассмотрены в работе , такие реакции приводят к полициклическим соединениям, содержащим фрагмент 8оксабицикло3. Также имеется серия работ по двойному циклоприсоединению молекул, содержащих в своем составе два фурановых кольца полученные соединения являются удобными предшественниками для получения моноцепньгх полиолов, поликетидов и макролидных антибиотиков. Таким образом, реакции оксаплильных катионов с производными фурана являются удобным инструментом создания бициклических циклогептановых производных. При этом всесторонне изучены варианты асимметрических реакций, хорошо зарекомендовавшие себя в синтезе энантиомерно чистых природных соединений. Для получения 8оксабицикло3. ДильсаАльдера, если продукт 42циклоприсоединения далее самопроизводльно или направленно трансформируется в производное циклогептана. В качестве примера превращений первого типа можно привести описанную реакцию тетрагалогенциклопропенов с фураном, приводящую к нестабильному трициклическому аддукту, который перегруппировывается в бицикл
. X I, Вг
Дальнейшая функционализация полученных соединений включает гидролиз до дикетона , а также полную или частичную ,, замену атомов галогена на водород Исследовались также реакции полигалогенбициклов с различными нуклеофилами, при этом изначально проводилась обработка серебряными солями для генерации катиона . Получаемые таким образом моно и дикетоны принципиально отличаются от продуктов 43 циклоирисосдинения с оксиаллильными катионами тем, что содержат кислородсодержащую функцию во втором положении, и не содержат в третьем это делает их ценными строительными блоками для синтеза ряда политдиклических природных соединений. Для иллюстрации приведем описанный в году синтез каркаса антибиотика платенсимицина ii, обладающего широким спекгром активности против грамположительных бактерий
Вг. Вг v. Г .