Фармакология производных аспарагиновой кислоты

• Автор: Мустафа Камри
• Шифр специальности: 14.00.25
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2000
• Место защиты: Санкт-Петербург
• Количество страниц: 110 с.

ОГЛАВЛЕНИЕ
Введение

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

ЕЕ Классификация рецепторов ВАК

1.2. Рецепторы ИМЭА типа.

ЕЗ. Рецепторы ВАК неИМОА типов

Е4. Возбуждающие аминокислоты в регуляции физиологических

функций

Е5, Возможные области применения лигандов рецепторов ВАК в

качестве лекарственных препаратов

2. Методы исследования
2.1. Методика внутрижелудочковой инъекции мышам
2.2. Методика исследования судорожной и противосудорожной
активности исследуемых соединений у мышей при внутрижелудочковом введении
2.3. Методика вживления электродов в мозг и регистрация
биоэлектрической активности мозга
2.4. Методика исследования индивидуального поведения крыс в тесте
"открытое поле"
2.5. Оценка интегрированного ответа на болевую стимуляцию
3. Собственные результаты
3.1 Изучение фармакологической активности АМВЕА
3.1.1. Влияние ММИЕА на судорожную реакцию при в.ж. введении
мышам
3.1.3. Влияние НМГ)ЕА на двигательную активность и
поведение крыс в тесте “открытое поле”
3.1.4. Влияние НМИЬА на биоэлектрическую активность мозга
3.2. Судорожное действие соединений ИЭМ-1535, ИЭМ-1767,
ИЭМ-1538, ИЭМ-1771 и ИЭМ-1770 при в.ж. введении мышам
3.3. Прогивосудорожное действие соединений ИЭМ-1535, ИЭМ-1767,
ИЭМ-1538, ИЭМ-1771 и ИЭМ-1770 при в.ж. введении мышам
3.4. Влияние соединений ИЭМ-1767 и ИЭМ-1770 на двигательную
активность и поведение крыс
3.5. Влияние ИЭМ-1767 и ИЭМ-1770 на болевую стимуляцию в тестах
“горячей пластины” и “отдергивания хвоста”
3.6. Влияние ИЭМ-1767 на биоэлектрическую активность мозга
3.7. Влияние некоторых физико-химических параметров производных
М-замещенных аспарагиновых кислот на биологическую активность
4. Обсуждение результатов
Выводы
Литература

ВВЕДЕНИЕ
Среди различных медиагорных систем в ЦНС млекопитающих в последнее время большое внимание привлекает система возбуждающих аминокислот (ВАК). Эндогенными медиаторами этой системы служат кислые аминокислоты - L-аспарагиновая и L-глутаминовая. Открытие специфических агонистов и антагонистов рецепторов ВАК позволило идентифицировать различные типы рецепторов [Watkins, Evans, 1981; Davies et al., 1982]. В настоящее время установлено, что рецепторы ВАК обеспечивают процессы синаптического возбуждения в ЦНС млекопитающих, участвуют во многих важных физиологических процессах: синаптическая пластичность, явление долговременной
потенциации, восприятие сенсорной информации, регуляция нейроэндокринных функции и другие. Нарушения функционирования ВАКергической системы лежат в основе таких патологий, как эпилепсия, спастичность и т.д.
Повышенное внимание к нейропередаче, связанной с участием ВАК, обусловлено, в первую очередь, перспективами использования препаратов, позволяющих регулировать процессы синаптической передачи, в которых участвуют рецепторы ВАК. Уже более тридцати лет ведется поиск веществ, способных влиять на ВАКергическую передачу в ЦНС млекопитающих. Найден целый ряд веществ, способных влиять на рецепторы ВАК и устранять различные патологические проявления, связанные с гиперфункцией этих рецепторов. Однако клинические испытания многих из них, в частности конкурентных антагонистов NMDA рецепторов, выявили наличие у них серьезных побочных эффектов.
Поэтому направленный поиск новых соединений, способных регулировать функции рецепторов ВАК, является актуальной проблемой,

направленной, в первую очередь, на создание высокоэффективных веществ, обладающих достаточной степенью избирательности действия при минимуме побочных эффектов. Поиск подобных соединений позволит также создать набор фармакологических зондов для изучения регионального и субклеточного распределения рецепторов ВАК и их роли в регуляции функций ЦНС. Необходимо также вести поиск новых ВАКергических соединений, избирательно взаимодействующих с различными типами рецепторов.
Цель и задачи исследования. Клиническое применение полных агонистов рецепторов ВАК невозможно, так как они . проявляют ярко выраженные нейротоксические свойства. Как показали клинические исследования, антагонисты рецепторов ВАК, в первую очередь NMDA типа, также обладают целым набором нежелательных побочных эффектов, большинство из которых связано именно с механизмом их действия. Эти отрицательные фармакологические эффекты полных агонистов и сильных антагонистов можно, вероятно, нивелировать за счет использования частичных агонистов.
Поэтому целью настоящей работы явилось изучение в опытах in vivo некоторых фармакологических эффектов N-алкилзамещенных аспарагиновых кислот - аналогов NMDA, синтезированных в отделе нейрофармакологии НИИЭМ РАМН, для выявления соединений, обладающих свойствами частичных агонистов рецепторов ВАК NMDA типа. Для достижения этой цели необходимо было решить следующие задачи.
1. Определение спектра поведенческих эффектов полного агониста рецепторов ВАК - Ы-метил-ОЬ-аспарагиновой кислоты (NMDLA) при различных путях введения.

предотвращает гибель нейронов в зоне СА1 гиппокампа восточной песчанки. Нейропротекторное действие вещества проявляется при введении даже спустя два часа после ишемического воздействия. Ранее было показано, что неконкурентные и конкурентные NMDA антагонисты (дизоцилпин, СРР, D-CPPene и другие) также проявляют отчетливые нейропротекторные свойства, однако, их эффективность во многом объясняется гипотермией, наступающей при введении этих веществ и повышающих устойчивость мозга к гипоксии [Simon et al., 1985; Corbett et al., 1990; Minematsu, 1993]. В отличие от указанных соединений, NBQX не снижает температуры тела, что свидетельствует о более выраженном и избирательном церебропротекторном действии антагонистов рецепторов АМРА типа.
На модели ишемии мозга, вызванной 30-минутной перевязкой средней мозговой артерии (модель фокальной ишемии) с использованием неинвазивной методики оценки состояния нервной ткани модифицированным ЯМР-методом показано наличие выраженных церебропрогекторных свойств у неконкурентных антагонистов NMDA рецепторного комплекса - соединения CNS 1102 [Ы-(1-наф-ти.1)-А-(3-этилфенил)-Х-мегилгуанидин гидрохлорид] [Birgman et al., 1989]. Это соединение, не влияя на большинство физиологических параметров организма (температура тела, артериальное давление и т.д.) приводило к снижению на 66% некроза в конвексиальной коре, гиппокампе и хвостатом ядре, сопровождающемуся положительной динамикой развития неврологических дефицитарных расстройств. Эффект вещества наблюдался как при профилактическом, так и при лечебном введении в течение 5 часов после начала ишемии. Неконкурентный антагонист NMDA дизоцилпин также обладал на данной экспериментальной модели терапевтической активностью, однако в значительно меньшей степени снижал зону некроза (23%) и не влиял на неврологическое проявление ишемии.
Наличие выраженных побочных эффектов у большинства селективных антагонистов ВАК, обладающих прогивоишемическим действием, является серьезным аргументом против их использования в клинике. Поэтому предлагается вести поиск эффективных цереброгтротекторных средств среди блокаторов выброса глутамата из пресинаптических терминалей [Graham et al., 1993]. Показано, что