Изучение нейротропной активности производных пиразоло\!\с\?\пиридина и родственных соединений

• Автор: Мелетова, Ольга Константиновна
• Шифр специальности: 14.00.25
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2007
• Место защиты: Санкт-Петербург
• Количество страниц: 144 с. : 14 ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ
ВВЕДЕНИЕ

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Систематика и клиника тревожно-депрессивных расстройств

1.2 Патогенез депрессии

1.2.1 Нейрохимическая концепция патогенеза депрессий

1.2.2 Роль нейропластичности в патогенезе депрессии

1.2.3 Роль эндогенных пиримидинов в патогенезе тревожно-депрессивных расстройств

1.3 Терапия тревожно-депрессивных расстройств

1.3.1 Антидепрессанты

1.3.1.1 Трициклические антидепрессанты
1.3.1.2 Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС)
1.3.1.3 Стимулятор обратного захвата серотонина тианептин
1.4 Транскаллозальный ответ как характеристика межполушарного взаимодействия
1.5 Научно-практические предпосылки к изучению психотропных свойств производных пиразоло[С]пиридина и родственных соединений
2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
2.1 Материалы и методы
2.1.1 Изучавшиеся соединения
2.1.2 Препараты сравнения
2.1.3 Схема синтеза ГИЖ
2.2 Методы исследования
2.2.1 Методы оценки антидепрессивного эффекта
2.2.1.1 Метод вынужденного плавания в сосуде со свободно вращающимися колесами

2.2.1.2 Метод вынужденного плавания по Порсолту
2.2.2 Методы оценки анксиолитического действия
2.2.2.1. Методика конфликтной ситуации
2.2.2.2 Методика приподнятого крестообразного лабиринта
2.2.3 Метод оценки антиагрессивного действия
2.2.4 Методики оценки побочных эффектов ГИЖ
2.2.4.1 Оценка миорелаксантного эффекта
2.2.4.2 Оценка широты терапевтического действия и ЕО50 для миорелаксантного эффекта
2.2.4.3 Оценка седативного эффекта
2.2.5 Изучение эффектов ГИЖ-72 после хронического введения
2.2.5.1 Оценка уровня тревожности крыс в открытом поле после хронического введения ГИЖ
2.2.5.2 Оценка сохранения анксиолитического эффекта ГИЖ-72 после хронического введения
2.2.6 Изучение острой токсичности
2.2.7 Регистрация транс каллозального ответа у крыс
2.2.8 Определение содержания моноаминов и их метаболитов в структурах мозга крыс
3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ
3.1 Экспериментальный анализ антидепрессивного эффекта
3.1.1 Сравнительная оценка антидепрессивной активности производных пиразоло[С]пиридина и родственных соединений
3.1.2 Оценка антидепрессивного эффекта ГИЖ-72 методом вынужденного плавания у крыс по сравнению с амитриптилином
3.1.3 Определение терапевтических доз препаратов сравнения - современных антидепрессантов флуоксетина и тианептина

3.1.4 Сравнение антидепрессивной активности ГИЖ-72 с эффектами флуоксетина и тианептина
3.1.5 Оценка антидепрессивного эффекта ГИЖ-72 методом вынужденного плавания по Порсолт
3.1.6 Изучение механизма антидепрессивного действия ГИЖ
3.2 Экспериментальный анализ анксиолитического эффекта
3.2.1 Оценка анксиолитического эффекта производных пиразоло[С]пиридина и родственных соединений методом конфликтной ситуации
3.2.2 Влияние ГИЖ-72 на поведение крыс в конфликтной ситуации
3.2.3 Изучение анксиолитической активности ГИЖ-72 в приподнятом крестообразном лабиринте
3.2.4 Оценка антиагрессивного действия ГИЖ
3.2.5 Влияние ГИЖ-72, флуоксетина и тианептина на поведение крыс в конфликтной ситуации
3.3 Изучение общей фармакологической активности
3.3.1 Оценка побочных эффектов ГИЖ
3.3.1.1 Оценка миорелаксантного действия ГИЖ
3.3.1.2 Определение широты терапевтического действия и ЕО50 для миорелаксантного эффекта ГИЖ
3.3.1.3 Оценка седативного действия ГИЖ
3.3.2 Эффекты ГИЖ-72 после хронического введения
3.3.2.1 Оценка уровня тревожности у крыс после хронического введения ГИЖ
3.3.2.2 Изучение динамики массы тела животных в течение хронического введения ГИЖ
3.3.2.3 Оценка сохранения анксиолитического эффекта ГИЖ-72 после хронического введения
3.3.3 Изучение острой токсичности ГИЖ

Доклинические и клинические исследования новых антидепрессантов в большинстве работ сопровождаются сравнительной оценкой с амитриптилином как своеобразным эталоном для антидепрессантов.
Главным отличием классических ТЦА, в том числе и амитриптилина, является относительно широкий нейрохимический профиль, то есть способность воздействовать не только на захват моноаминов, но и на центральные и периферические холинорецепторы мускаринового типа, альфа-адрено- и гистаминовые рецепторы. С этим свойством связано большинство побочных эффектов этих антидепрессантов (седативный эффект, ортостатическая гипотензия, аритмогенное действие, кардиотоксичность, нарушение аккомодации, дизурические расстройства и др.) (Раевский К.С., 2001) (Таблица 1).
Таблица 1. Побочные эффекты ТЦА (Раевский К.С., 2001)
Антихолинерги- ческие Антигиста- минные Антагонизм альфа- адренорецепто- ров Сердечно- сосудистые эффекты Прочие
Сухость во рту, нечеткость зрения, затрудненное мочеиспускание, запоры, нарушения памяти, обострение краеугольной глаукомы Седативный эффект, увеличение массы тела Ортостатическая гипотензия Синусовая тахикардия, аритмии, замедление проводимости миокарда, внезапная смерть Половая дисфункция, нарушение когнитивных и психомоторных процессов, судорожные состояния
Таким образом, наряду с высокой эффективностью, амитриптилин обладает целым рядом побочных эффектов. Это приводит к необходимости использования при лечении депрессий современных, более избирательных антидепрессантов, обладающих менее выраженными побочными эффектами.
1.3.1.2 Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС)
Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СПОЗС) являются усовершенствованной версией трициклических антидепрессантов