Синтез 1-адамантилсодержащих гетероциклических соединений на основе реакций 1,3-дегидроадамантана с азолами и их производными и исследование их свойств

• Автор: Лысых, Борис Анатольевич
• Шифр специальности: 02.00.03
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2015
• Место защиты: Волгоград
• Количество страниц: 194 с. : ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ
Введение

Глава 1 Методы синтеза и свойства адамантилсодержащих азолов (литературный обзор)

1.1 Методы синтеза TV-адамантилпиразолов

1.1.1 Адамантилирование пиразолов функциональными производными адамантана

1.1.2 Методы получения N-адамантилпиразолов, основанные на реакциях циклоприсоединения

1.2 Методы синтеза и адамантилсодержащих изоксазолов

1.3 Методы синтеза А-адамантилсодержащих имидазолов и бензимидазолов

1.3.1 Методы синтеза/V-адамантилсодержащих имидазолов

1.3.2 Методы синтеза А-адамантилсодержащих бензимидазолов

1.4 Методы синтеза TV-адамантилсодержащих триазолов
1.4.1 Методы синтеза TV-адамантилсодержащих 1,2,3-триазолов
1.4.2 Методы синтеза TV-адамантилсодержащих 1,2,4-триазолов
1.5 Методы синтеза TV-адамантилсодержащих тетразолов
1.5.1 Адамантилирование тетразолов производными адамантана
1.5.2 Методы синтеза TV-адамантилтетразолов реакциями циклоприсоединения
1.6 Кватернизация азолов галоген- и гидрокси-производными адамантана
1.7 Области практического применения адамантилсодержащих
азолов
1.7.1 Применение в фармацевтической химии
1.7.2 Применение в координационной и металлоорганической химии 54 Глава 2 Результаты и их обсуждение
2.1 Расчет и анализ кислотных свойств азолов
2.2 Реакции 1,3-ДГАс 1 А-пиразолами
2.2.1 Реакции 1,3-ДГА с TV-замещёнными 1 А-пиразолами
2.3 Реакции 1,3-ДГА с изоксазолами и их производными
2.4 Реакция 1,3-ДГА с 1 А-имидазолами и его 1 А-бензимидазолом
2.5 Реакции 1,3-ДГА с 1А-1,2,4-триазолами и
5-метил-1 А-тетразолом
2.6 Химические свойства синтезированных соединений
2.6.1 Изучение термической устойчивости
1-(1-адамантил)-3,4,5-тринитро-1 А-пиразола (AdTNP)
2.6.2 Хемоселективные реакции AdTNP с N-, S-, О-нуклеофилами
2.6.3 Рентгеноструктурное изучение строения AdTNP
Глава 3 Прогноз биологической активности и токсичности адамантилсодержащих азолов
3.1 Вычислительный прогноз биологической активности

синтезированных соединений
3.2 Вычислительный прогноз острой токсичности синтезированных соединений
3.3 Вычислительный прогноз видов токсичности в системе PASS
3.4 Вычислительный прогноз видов токсичности в системе Lasar
Глава 4 Экспериментальная часть
4.1 Физико-химические методы анализа
4.2 Реагенты и растворители
4.3 Синтез 1-адамантилсодержащих 1Я-пиразолов
4.4 Синтез 1-адамантилсодержащих изоксазолов
4.5 Синтез 1-адамантиловых эфиров 3-]3-4,5-дигидроизоксазол-5-карбоновых кислот
4.6 Синтез 1-адамантилсодержащих 1Я-имидазолов и 1Я-бензимидазолов
4.7 Синтез А-(1-адамантил)- 1Я-1,2,4-триазолов и
А-( 1 -адамантил)-1 Я-тетразол ов
4.8 Синтез 5-К-замешённых
1 -(1 -адамантил)-3,4-динигро-1 Я-пиразолов
Заключение
Список сокращений
Список литературы
Приложение
Приложение

Введение
Актуальность избранной темы. Адамантилсодержащие гетероциклические соединения с атомами азота в цикле представляют несомненный интерес, как с точки зрения синтетической органической химии, так и их практического применения. Из широкого ассортимента физиологически активных производных ада-мантана более половины приходится на азотсодержащие гетероциклы, в том числе и из класса азолов (Wanka, L., Iqbal, K., and Schreiner, P.R., Chem. Rev., 2013, 113, 3516). Некоторые адамантилсодержащие производные пиразола, изоксазола нашли применение в качестве фармацевтических препаратов (например, мекли-нертант (SR-48692)), или находятся на стадии клинических или доклинических испытаний, что во многом обусловлено липофильной природой адамантильной группы.
Степень разработанности избранной темы. Синтез адамантилсодержащих азолов представляет академический и коммерческий интерес, как в направлении создания новых структур, так и совершенствования методов получения известных производных адамантана. Известные методы получения основаны на реакциях функциональных производных адамантана с азолами и их производными, или на реакциях гетероциклизации с использованием труднодоступных производных адамантана: дикетонов, алкинов и других.
Перспективным путем синтеза труднодоступных адамантилсодержащих азолов является использование в качестве исходных реагентов напряженных мости-ковых [3.3.1]пропелланов. В практическом и научном отношении из таких про-пелланов представляет интерес тетрацикло[3.3.1.1.3’7.0.|,3]декан (1
дегидроадамантан, 1,3-ДГА). Наличие неустойчивой пропеллановой связи, соединяющей инвертированные четвертичные углеродные атомы, делает эти соединения чрезвычайно реакционноспособными в реакциях присоединения к различным протоноподвижным соединениям. Ранее 1,3-ДГА был изучен во многих реакциях с участием С-Н, ОН, СООН, SH-кислот, однако он не использовался в реакциях с азолами, многие из которых являются N-H-кислотами. Синтез

кислоты в метаноле при температуре 0-2 °С. Получен А-( 1 -адамантил)амид 5-фенил-2-тетразолилуксусной кислоты с выходом 54% [62].
К методам синтеза А-адамантилзамещённых тетразолов из производных тет-разолов можно отнести - синтез адамантилсодержащих тетразолов из тетразол-тионов. В литературе описано два возможных способа: окислительное адаманти-лирование тионов в концентрированной [63]; окислительное адамантили-
рование адамантилсодержащих тионов в концентрированной Н2804 [64].
В первом способе, реакцию 1-адамантанола с 1-фенилтетразолом-5-тионом проводят в среде (94%-й Н2804) в течение 2 ч [63].
А<1 Ас!
-HSU,, СЮ

При эквимолярных соотношениях реагентов выход продуктов: 3-(
адамантил)-1-фенил-тетразол-5-тион (А, 21%), 3-(1-адамантил)-5-((
адамантил)тио)-1-фенилтетразола перхлорат (В, 16%). При соотношении 1-адамантанол : 1-фенилтетразол-5-тион равном 2:1 получен исключительно 3-(1-адамантил)-5-((1-адамантил)тио)-1-фенил-тетразола гидросульфат (С, 83%). Для выделения продуктов реакции в виде перхлората в маточный раствор добавляли НС104.
Осуществление данной реакции в смеси Н3Р04 - СН3СООН (соотношение 4:1) позволило получить 5-((1-адамантил)тио)-1-фенилтетразол с выходом 8% и 3-(1-адамантил)-5-((1-адамантил)тио)-1-фенилтетразола перхлорат с выходом 46%.
Во втором способе, реакция 1-адамантанола с 1-(1-адамантил)-4,5-дигидро-1Я-тетразол-5-тионом при 25 °С в кислотной среде (94%-й Нг804) за 2 ч при со-