Роль полиморфных генов ферментов биотрансфрмации ксенобиотиков и гена р53 в патогенезе онкологических заболеваний

• Автор: Дмитриева, Алла Ивановна
• Шифр специальности: 14.00.16
• Научная степень: Докторская
• Год защиты: 2009
• Место защиты: Томск
• Количество страниц: 226 с. : 14 ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Общие закономерности канцерогенеза

1.2. Роль генных полиморфизмов в формировании онкологического

риска

1.3. Полиморфизмы некоторых генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков

1.4. Основные механизмы биотрансформации ксенобиотиков

1.5. Полиморфизмы цитохрома Р-450 1А1 и глутатион-Б-трансфераз в патогенезе онкологических заболеваний
1.6. Роль метилирования ДНК в канцерогенезе
1.7. Генетические аспекты рака легкого
1.8. Курение как основной фактор риска рака легкого
1.9. Генетические основы предрасположенности к раку легкого
1.10. Этиология и патогенез рака желудка и рака толстой кишки
1.11. Гормональный канцерогенез и рак предстательной железы
1.12. Молекулярный патогенез рака предстательной железы
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
2.1. Характеристика клинического материала
2.1.1. Характеристика обследованных больных раком легкого
2.1.2. Характеристика больных раком предстательной железы
2.1.3. Характеристика больных раком желудка
2.1.4. Характеристика больных раком толстой кишки
2.2. Методы исследования
2.2.1. Метод выделения ДНК из биологического материала

2.2.2. Бисульфитная модификация ДНК
2.2.3. Анализ полиморфизма аллелей генов СУР1А1
2.2.4. Анализ полиморфизма аллелей генов ОБТТ1, ОБТМ1
2.2.5. Определение полиморфизма гена ИБТРІ
2.2.6. Метилспецифичная полимеразная цепная реакция гена вБТР
2.2.7. Анализ полиморфизма гена р53
2.2.8. Статистический анализ результатов исследования
ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ
3.1. Полиморфизм гена СУР1А1 у больных раком легкого и у здоровых доноров
3.2. Полиморфизм гена СУР1А1 у больных раком легкого в
зависимости от распространенности опухолевого процесса
3.3. Полиморфизм гена СУР1А1 у больных раком легкого в
зависимости от гистологического типа опухоли
3.4. Полиморфизм генов глутатион-Б-трансфераз ТІ, МІ, Р1 у
больных раком легкого и здоровых доноров
3.5. Полиморфизм генов глутатион-Б-трансфераз ТІ, МІ, Р1 у
больных раком легкого в зависимости от распространенности злокачественного процесса
3.6. Полиморфизм генов глутатион-Б-трансфераз ТІ, М1 и Р1 у больных раком легкого в зависимости от гистологического типа опухоли
3.7. Оценка метилирования промотора гена ОБТРІ в опухолевой ткани легкого
3.8. Анализ сочетаний делеционных вариантов генов глутатиои-Б-трансфераз и метилирования гена вБТРІ в опухолях легкого
3.9. Полиморфизм гена р53 у больных раком легкого и здоровых доноров

3.10. Полиморфизм гена р53 у больных раком легкого в зависимости
от наличия очагов метастазирования
3.11. Полиморфизм гена р53 у больных раком легкого в зависимости
от гистологического типа опухоли
3.12. Анализ полиморфизмов генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков СУРІАІ, вБІТІ, СБГМІ, ОБТР1 и гена-супрессора р53 у больных раком легкого в зависимости от причастности к курению
3.13. Полиморфизм гена СУР 1А1 у больных раком желудка и у здоровых доноров
3.14. Полиморфизм гена СУР1А1 у больных раком желудка в
зависимости от распространенности опухолевого процесса
3.15. Полиморфизм гена СУР1А1 у больных раком желудка в
зависимости от гистологического типа опухоли
3.16. Полиморфизм генов глутатион-Б-трансфераз ТІ, МІ, Р1 у больных раком желудка и здоровых доноров
3.17. Полиморфизм генов глутатион-Б-трансфераз ТІ, МІ, Р1 у
больных раком желудка в зависимости от распространенности
злокачественного процесса
3.18. Полиморфизм генов глутатион-Б-трансфераз ТІ, М1 и Р1 у больных раком желудка в зависимости от гистологического типа опухоли
3.19. Полиморфизм гена р53 у больных раком желудка и у здоровых доноров
3.20. Полиморфизм гена р53 у больных раком желудка в зависимости
от наличия очагов метастазирования
3.21. Полиморфизм гена р53 у больных раком желудка в зависимости
от гистологического типа опухоли
3.22. Полиморфизм гена СУРІАІ у больных раком толстой кишки и у здоровых доноров

которого активно происходит в печени, является цитохром Р-450 1А1, кодируемы геном CYP1A1. Он метаболизирует обширный спектр углеводородов, в том числе известный канцероген бензпирен. Описаны два полиморфизма в гене CYP1A1 (полиморфизм в 3 -районе гена, приводящий к появлению сайта рестрикции MspI и замена A4889G Иле-Вал) являются маркерами предрасположенности к раку легкого [16, 34, 68, 141, 195, 196, 218, 243]. В результате замены изолейцина на Валин продуцируется фермент, активность которого почти в 2 раза выше, чем в исходном белке, что ведет к увеличению концентрации недоокисленных промежуточных токсичных метаболитов, накоплению свободных радикалов. Канцерогенный эффект реактивных метаболитов, образующихся с участием цитохрома Р-4501А1, может проявляться и в других органах и тканях, являющихся «входными воротами» для ксенобиотиков, и в которых отмечается экспрессия этого цитохрома. Кроме того, реактивные метаболиты могут мигрировать из тканей, в которых они образовались, например, клеток печени, где происходит основной метаболизм ксенобиотиков, и оказывать генотоксичный эффект на другие органы и ткани [64, 330]. Желудок и кишечник являются органами, подвергающимися контакту с поступающей водой и пищей. Кроме того, они являются интенсивно перфузируемыми органами. Поэтому эпидемиологическое значение полиморфных вариантов CYP1A1 для рака этих локализаций может быть весьма существенным. Показано, что даже при минимальной экспозиции канцерогенами табачного дыма увеличивается риск развития аденокарциномы легкого [16, 47, 67, 68].
Семейство глутатион-8-трансфераз, как ключевое семейство ферментов второй фазы метаболизма ксенобиотиков, наиболее активно исследуется в аспекте детоксикации продуктов курения и связи этого процесса с развитием рака. Представляют интерес этнические различия по гену GSTM1. Генотип 0/0 широко распространен в популяции человека от 30 до 50% в некоторых популяциях [135, 287, 321]. Для 80% населения Азии характерен нулевой