Эффективность риск-адаптированной терапии острого миелоидного лейкоза у детей с использованием режимов интенсивного тайминга и трансплантации гемопоэтических стволовых клеток

• Автор: Шнейер, Мария Марковна
• Шифр специальности: 14.00.09
• Научная степень: Докторская
• Год защиты: 2009
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 203 с. : 20 ил.

СОДЕРЖАНИЕ
ВВЕДЕНИЕ
Глава 1. Острый миелоидный лейкоз у детей: современное состояние
проблемы. Обзор литературы
1.1. Определение и этиология ОМЛ
1.2. Этиология и патогенез ОМЛ
1.2.1. Молекулярный патогенез ОМЛ
1.2.2. Врождённые мутации, предрасполагающие к ОМЛ
1.3. Клинические характеристики ОМЛ
1.4. Морфологические и иммунологические характеристики ОМЛ
1.5. Цитогенетические характеристики ОМЛ
1.5.1. Изменение числа хромосом
1.5.2. Структурные изменения хромосом
1.5.3. Сложный аберрантный кариотип
1.6. Прогностические характеристики ОМЛ
1.7. Терапия ОМЛ у детей
1.7.1. Индукция ремиссии
1.7.2. Постремиссионная терапия
1.7.3. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток
1.7.3.1. Аллогенная ТГСК
1.7.3.2. Аутологичная ТГСК
1.7.3.3. Сроки ТГСК
1.7.4. Поддерживающая терапия
1.7.5. ЦНС-направленная терапия
1.8. Новые направления терапии ОМЛ
1.9. Осложнения терапии ОМЛ
1.9.1. Лейкостатические осложнения
1.9.2. Цитозаровое лёгкое
1.10. Инфекционные осложнения
1.11. Терапия инфекционных осложнений
Глава 2. Материалы, методы исследования и лечения больных по протоколу
ОМЛ-2000
2.1. Анализируемая группа пациентов
2.2. Критерии включения в исследование
2.3. Диагностические исследования
2.4. Диагностические критерии
2.5. Стратификационные критерии и группы риска
2.6. Обоснование протокола
2.7. Дизайн протокола и терапевтические схемы
2.8. Терапия ЦНС
2.9. Пилотные версии протокола
2.10. Лабораторный и клинический мониторинг
2.11. Критерии оценки терапии
2.12. Критерии осложнений терапии и инфекций
2.13. Сопроводительная терапия
2.14. Статистический анализ

Глава 3. Характеристика исследуемой группы больных с ОМЛ
3.1. Клинические характеристики
3.1.1. Возраст больных
3.1.2. Морфологические характеристики
3.1.3. Инициальный лейкоцитоз
3.1.4. Лейкемическое поражение ЦНС
3.1.5. Экстрамедуллярное поражение
3.2. Цитогенетические характеристики
3.2.1. Данные хромосомного анализа
3.2.2. Данные молекулярно-генетического исследования
3.2.3. Структура цитогенетических характеристик во всей группе больных
3.2.4. Структура цитогенетических характеристик в клинических группах больных
3.3. Группы риска
3.4. Оценка характеристики исследуемой группы больных
Глава 4. Результаты лечения больных ОМЛ
4.1. Оценка эффективности терапии во всей группе больных ОМЛ
4.1.1. Результаты терапии по пилотным и основной версиям
4.1.2. Результаты терапии в двух детских гематологических центрах
4.1.3. Результаты терапии во всей группе и оценка её эффективности
4.2. Оценка эффективности терапии в группах риска
4.3. Оценка эффективности терапевтических элементов протокола ОМЛ-2000
4.3.1. Циторедуктивная фаза
4.3.2. Индукция ремиссии
4.3.2.1. Выполнимость двойной индукции ADE-HAM в режиме интенсивного тайминга
4.3.2.2. Индукция для больных, которые не получили НАМ
4.3.2.3. Индукция для больных с inv (16)
4.3.3. Результаты индукции во всей группе больных
4.3.4. Оценка ответа на инициальную терапию
4.3.5. Оценка эффективности индукции
4.3.6. Выполнение плана стратификации, результаты постремиссионной терапии и оценка её эффективности
Глава 5. Оценка эффективности терапии по протоколу ОМЛ-2000 в клинических и цитогенетических группах риска больных ОМЛ
5.1. Результаты лечения в клинических группах риска больных с ОМЛ
5.1.1. Результаты лечения в различных возрастных группах детей с ОМЛ
5.1.2. Результаты лечения в группах больных с различной величиной инициального лейкоцитоза
5.1.3. Результаты лечения в группе больных с поражением ЦНС
5.1.4. Результаты терапии в группе больных с экстрамедуллярным поражением
5.1.5. Оценка эффективности терапии в клинических группах риска детей с ОМЛ

5.2. Оценка эффективности терапии больных с ОМЛ в группах с
различными цитогенетическими характеристиками
Глава 6. Оценка эффективности сопроводительной терапии у детей
получавших терапию по протоколу ОМЛ-2000
6.1. Г ематологическая токсичность
6.1.1. Восстановление гемопоэза после двойной индукции ADE
HAM в режиме интенсивного тайминга
6.1.2. Восстановление гемопоэза в постремиссионной терапии
6.1.3. Восстановление гемопоэза при терапии по пилотным и
основной версии протокола
6.1.4. Оценка эффективности сопроводительной терапии
препаратами G-CSF
6.2. Инфекционные осложнения
6.2.1. Частота инфекционных осложнений
6.2.2. Клинические характеристики инфекционных осложнений
6.2.3. Бактериологические и микологические характеристики
инфекционных осложнений
6.2.4. Клинические характеристики больных с инфекионными
осложнениями
6.2.5. Сепсис
6.2.6. Исходы инфекционных осложнений
6.2.7. Оценка эффективности сопроводительной терапии
инфекционных осложнений
6.3. Синдром «цитозарового лёгкого», результаты терапии и
оценка её эффективности
ВЫВОДЫ
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
1.6. Прогностические характеристики ОМЛ Главной задачей анализа прогностических факторов является определение индивидуального риска неудачи терапии у каждого больного. Так как ОМЛ является группой гетерогенных заболеваний, прогноз не одинаков у всех больных и зависит от характеристик и природы ОМЛ. Необходимо помнить, что прогностические факторы не являются абсолютными критериями их значение может измениться в зависимости от той терапии, которую получают больные. Исторический экскурс демонстрирует, что некоторые факторы, имевшие определённое прогностическое значение в раннюю эпоху исследований ОМЛ у детей, частично или полностью утеряли его, когда терапия стала более интенсивной. Так, исторически к благоприятным прогностическим факторам у детей относились следующие: возраст старше 2 лет; БАВ-варианты М1/М2 с палочками Ауэра, М3 и М4Ео; инициальный лейкоцитоз менее 100 х109/л и ответ на индукционную терапию. Напротив, ранний детский возраст, инициальный гиперлейкоцитоз (более 100х109/л), другие варианты согласно ГАВ традиционно относились к неблагоприятным прогностическим признакам [40, 64, 116]. Однако, как показали исследования, эти параметры имеют прогностическое значение только при унивариантном анализе. Мультивариантные исследования показывают, что не все они имеют значение для прогноза. Так, инициальный гиперлейкоцитоз ассоциирован с большей вероятностью ранней смерти из-за геморрагического синдрома и/или лейкостаза, особенно у пациентов с М5-вариантом; но в случае достижения ремиссии не выявлено различий в уровне безрецидивной выживаемости у пациентов с инициальным гиперлейкоцитозом и всех остальных [65 - 67, 136]. Последующие исследования показали статистически
достоверную корреляцию «исторических» благоприятных факторов морфологии ОМЛ (ГАВ-варианты М1 - М4Ео и палочек Ауэра) с определёнными цитогенетическими характеристиками: 1(8;21), 1(15; 17) и шу(16) [66, 74, 118, 234].