Разработка состава и технологии твердых лекарственных форм дилепта

• Автор: Тихонова, Наталья Викторовна
• Шифр специальности: 14.04.01
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2013
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 137 с. : 20 ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ
ВВЕДЕНИЕ
1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
1.1.Фармакологическое действие дипептидного аналога 9 нейротензина - дилепта
1.2.Технология повышения абсорбции пептидных
лекарственных веществ
2. ОБЪЕКТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
2.1. Физико-химические свойства дилепта
2.2.Вспомогательные вещества, использованные при 31 разработке состава и технологии таблеток дилепта
2.3. Методики оценки стабильности таблеток дилепта
2.4.Методики определения технологических
характеристик порошков и гранулятов
2.5.Методики оценки технологических показателей
таблеток дилепта
3. РАЗРАБОТКА СОСТАВА И ТЕХНОЛОГИИ ТАБЛЕТОК
ДИЛЕПТА
3.1.Программа исследований по разработке твердых 50 лекарственных форм дилепта
3.2.Результаты исследований технологических
характеристик дилепта
3.3.Разработка состава и технологии таблеток дилепта 59 методом прямого прессования
3.3.1.Обоснование выбора вспомогательных веществ и
технологии таблеток дилепта 3.3.2.Оптимизация состава таблеток дилепта с
применением дисперсионного анализа
3.3.3 .Результаты изучения технологических
характеристик таблеточной массы дилепта с лудипрессом
3.3.4.Изучение процесса прессования с помощью 71 модели Хеккеля
3.3.5.Тест «Растворение»
3.3.6.Технологическая схема производства таблеток 78 дилепта 20 мг методом прямого прессования
3.4.Исследование стабильности в процессе хранения 79 таблеток дилепта
Выводы по главе
4. РАЗРАБОТКА СОСТАВА И ТЕХНОЛОГИИ 88 ПРОЛОНГИРОВАННЫХ ТАБЛЕТОК ДИЛЕПТА
4.1.Результаты изучения кинетики скорости растворения 88 дилепта из модельных матричных таблеток дилепта
4.2.Разработка состава и технологии пролонгированных

таблеток дилепта методом прямого прессования
4.3.Разработка состава и технологии пролонгированных 97 таблеток дилепта методом влажного гранулирования
4.3.1.Изучение влияния вспомогательных веществ на 98 технологические характеристики модельных смесей и таблеток дилепта с применением дисперсионного анализа
4.3.2.Обоснование выбора связывающего вещества
4.3.3.Обоснование выбора параметров процесса получения пролонгированных таблеток дилепта
4.3.3.1.Подбор условий прессования
пролонгированных таблеток дилепта 4.3.4.Определение константы скорости растворения
пролонгированных таблеток дилепта
4.3.5.Технологическая схема производства
пролонгированных таблеток дилепта 50 мг 4.4.Оценка технологических показателей
пролонгированных таблеток дилепта
4.4.1.Тест «растворение»
4.4.2.Изучение стабильности при хранении 122 пролонгированных таблеток дилепта
Выводы по главе
ОБЩИЕ ВЫВОДЫ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
ПРИЛОЖЕНИЯ

ВВЕДЕНИЕ
В мире порядка 1% населения страдают шизофренией - заболевание с неясной этиологией, практически не поддающееся лечению. Характерной особенностью больного шизофренией является эмоциональный дефект в структуре «я», проявляющийся большим количеством разнообразных симптомов. Проблему реабилитации больных шизофренией следует рассматривать как проблему восстановления человеческой состоятельности.
В течение последних двух десятилетий в ФГБУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова» РАМН развивается направление поиска психотропных препаратов, которое можно охарактеризовать как создание эффективных олигопептидных препаратов на основании имитации структуры непептидных нейротропных средств (Гудашева Т.А., 2011). Исследования привели к созданию субстанции дилепт (метиловый эфир И-капроил-Ь-пролил-Ь-тирозина), являющегося наиболее активным в ряду трипептидных аналогов нейротензина. Преимущество дилепта перед пептидным прототипом, нейротензином, состоит в большей стабильности и способности проходить гематоэнцефалический барьер даже при условии системного введения.
При изучении участия медиаторных систем в реализации эффекта дилепта, были получены данные о том что, дилепт (наряду с дофамин-негативным эффектом) обладает глютамат-позитивной и холино-позитивной активностью. Последняя из них является принципиальным отличием дилепта от известных нейролептиков. Благодаря его нейромедиаторному спектру действия можно прогнозировать антипсихотическую активность, благоприятное действие на когнитивные функции и устранение амнестического эффекта. Такое сочетание эффектов может оказаться перспективным для лечения негативных симптомов шизофрении, для ослабления психотической симптоматики одновременно со снижением когнитивного дефицита при болезни Альцгеймера (Островская Р.У., 2005).
Внедрение дилепта в медицинскую практику требует разработки лекарственных форм, как с обычным, так и пролонгированным высвобождением. Последние обеспечат постоянство концентрации дилепта в крови, а, следовательно, и терапевтический эффект. Из выше сказанного

получить нужный профиль высвобождения [181]. Скорость высвобождения может быть модифицирована включением в состав гранулята карбомера (СагЬоро!® 971Р М7 или 974Р № полимеров) или путем смешивания лекарственного вещества с гранулированным карбомером (СагЬоро1® 71С № полимер). Вязкость 0,5% раствора (при рН=7,5) - 4000-11000 сПуаз [71].
Стеарат кальция - белый со слегка сероватым или желтоватым оттенком порошок. Не растворим в воде. Используется как скользящий компонент, облегчающий выскальзывание таблетки из матрицы, препятствующий налипанию таблеточной массы на поверхность пуансонов и стенки матрицы. Снимает электростатический заряд с частичек порошка или гранулята, что улучшает их сыпучесть [13].
При разработке рационального состава и технологии таблеток использованы общеизвестные вспомогательные вещества, представленные в табл. 2.3.
Таблица 2.
Вспомогательные вещества, использованные при разработке состава и
технологии таблеток
Таблетоза Ph.Eur., USP-NF, JP
Лудипресс НД 42
Микроцелак 100 Ph.Eur., USP
Целлакоза 80 Ph.Eur., USP-NF, JP
Лактоза USP, BP, JP
Гидроксипропилметилцеллюлоза или гипромеллоза (Methocel®, Walocel®) USP/NF
Карбофил (Carbopol® 71G) USP/NF
Смесь поливинилацетата и повидона (Kollidon® SR) Ph. Eur., USP/NF
Поливинилпирролидон (поливидон, Kollidon® VA 64 Fine) Ph. Eur., USP/NF
Метилцеллюлоза водорастворимая ТУ 2231-107-0574
Микрокристаллическая целлюлоза Avicel 102 BP 2007, ФС 42-3728-99, USP XXVIII
Поливинилпирролидон низкомолекулярный (повидон 8000, Kollidon® 25) ФСП 42-0345-4368-03 или USP