Синтез и биологическая активность производных 4-оксопиримидина и хиназолинона-4 с фрагментами арилсульфамидов в нуклеозидном положении

• Автор: Али, Джамал Ахмед Ал-каф
• Шифр специальности: 15.00.02
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2006
• Место защиты: Пятигорск
• Количество страниц: 125 с. : 10 ил.

Оглавление
Введение
Глава 1 Методы синтеза и фармакологической активности производных 4-оксопиримидина и хиназолинона-4 . (Обзор литературы)

1.1 Методы синтеза производных 4-оксопиримидина

1.2 Методы синтеза производных хиназолинона

1.3 Фармакологические свойства 1,3-диазинов

Выводы

Глава 2 Обоснование структур целевых соединений

2.1 Логико-структурный подход к выбору массива исследуемых соединений.

2.2 Прогнозирование биологической активности и первичный отбор соединений с помощью компьютерной программы PASS
Выводы
Глава 3 Синтез биологически активных соединений ряда 4-оксодиазинов-1,3.
3.1 Обсуждение результатов
3.1.1 Синтез N-1 арилсульфоновых производных 4-оксо-1,4-дигидропиримидина.
3.1.2 Синтез N-3 арилсульфоновых производных хиназолинона-4
3.2 Экспериментальная часть
Выводы
Глава 4 Биологическая активность производных 4-оксопиримидина и
хиназолинона
4.1 Обсуждение результатов
4.1.1 Острая токсичность
4.1.2 Влияние на системное артериальное давление
4.1.3 Влияние на системную гемодинамику
4.1.4 Гипогликемическая, диуретическая и глюкозурическая активность,
4.1.5 Влияние на продолжительность сна, вызванного хлоралгидратом,
4.1.6 Противовоспалительная активность
4.1.7 Антигипоксическая активность
Выводы
Общие выводы
Литература
Приложение

Введение
Актуальность проблемы
Одним из основных путей поиска перспективных биологически активных соединений является целенаправленный синтез, базирующийся на современных представлениях о закономерностях взаимосвязи "структура-активность". Эффективность исследований в этой области возрастает по мере совершенствования компьютерных технологий по прогнозу биологической активности
Широкий спектр фармакологических свойств, а также применение в медицинской практике препаратов, содержащих в своей структуре ядро пиримидина, свидетельствуют о целесообразности дальнейшего целенаправленного поиска новых биологически активных соединений среди производных 1,3-диазинонов. Исследования, проводимые сотрудниками кафедры органической химии ПятГФА показали, что ядро 4-оксопиримидина вносит существенный вклад в такие виды активности, как антиаллергическая, иммуномодулирующая, антиоксидантная и психотропная. По-видимому, эти свойства обусловлены их структурной близостью с эндогенными пиримидинами.
В продолжение исследований закономерностей взаимосвязи структура - активность в ряду 4-окопиримидинов нам представляется целесообразным использовать компьютерный прогноз биологической активности для обоснования и последующего синтеза структур, содержащих ядро пиримидина. Ядро пиримидина, за счет комплементарности с биосубстратом способно регулировать и поддерживать течение нормальных биохимических процессов.
Доказано, что несомненным преимуществом производных пиримидина является низкая токсичность.
Одним из путей формирования нуклеозидного центра ядра 1,3-диазинов является использование первичных аминов. В этом случае целевой продукт при нуклеозидном гетероатоме азота содержит заместители.
С учётом выявленных ранее закономерностей структура- активность мы сочли целесообразным использовать в качестве исходных аминов некоторые КГ-арилсульфопроизводные. В таком случае после формирования ядра 1,3-диазина в

Таблица 3 - Прогноз биологической активности для соединений, полученных на основе дапсона.

М —ё—(ч /)—неї
Прогнозируемый вид биологической активности Активность синтезированных соединений, в %
НеЬ- Неі,- Неї
"кЛ, н3с/іц'"'сн3 II У с2н5|1с2н5 об:
ВІ8РПМБ ВІ5РПЕБ ВізОРЬО
1. Антигипертензивная 49,8 71,7
2. Лечение почечных болезней 49,2 58,2 26
3. Диуретическая - 20,2 22
4. Агонист дофамина Э4 19,5 17,4 21
5. Антиглаукомическая
6. Антагонист простагландинов 39,1
7. Антагонист парааминобензойной кислоты
8. Противомалярийная 24,5 26 35
9. Гипогликемическая 29,7 12,3 11
10. Противовоспалительная - - 54,2
11. Психостимулирующая - - 48
12. Антилейшманическая
13. Ингибитор синтетазы дигидроптероэта 45,3 40,9 54