Взаимодействие 5-ацетил-4-гидрокси-2Н-1,3-тиазин-2,6-диона с N-нуклеофилами, строение и биологическая активность продуктов реакций

• Автор: Юсковец, Валерий Николаевич
• Шифр специальности: 15.00.02
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2008
• Место защиты: Санкт-Петербург
• Количество страниц: 170 с. : 4 ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ
1 Введение

2 Обзор литературы

2.1 Синтез 1.3-тиазинов по реакции типа «3+3» и их биологическая активность

2.2 Синтез 1.3-тиазинов по реакции типа «4+2» и их биологическая ' активность..'

2.3 Синтез11.3-тиазинов по реакции типа «5+1» и их биологическая активность

2.4 Синтез 1.3-тиазинов по реакции типа «6+0» и их биологическая активность

3 Экспериментальная часть

3.1 Синтез целевых соединений

3.2 Фармакологическое изучение 4-гидрокси-5-(2-арил-2,3-дигидро-Ш-1,5-бензодиазепин-4-ил)-277-1,3-тиазин-2,6-ионов

3.2.1 Определение острой токсичности

3.2.2 Оценка антимикробной и противогрибковой активности
3.2.3 Определение противосудорожной активности
3.2.4 Определение анальгезирующей активности
3.3 Определение противоопухолевой активности 4-гидрокси-5-[11-(2-гидроксифенил)этанимидоил]-277-1,3-тиазин-2,6-диона
3.4 Методы оценки качества 4-гидрокси-5-[2-(4-хлорфенил)-2,3-дигидро-1 /7-1,5-бензодиазепин-4-ил]-2#-1,3-тиазин-2,6-диона
3.4.1 Установление подлинности
3.4.2 Определение чистоты и посторонних примесей
3.4.3 Количественное определение
4 Обсуждение результатов
4.1 Синтез и доказательство строения целевых соединений
4.1.1 Новый одностадийный метод синтеза 5-ацил-4-гидрокси-
2#-1,3-тиазин-2,6-дионов
4.1.2 Новый региоселективный метод синтеза 1-замегценных-
6-алкилурацилов
4.1.3 Новый региоселективный метод синтеза производных
1 -амино-6-метилурацила
4.1.4 Новый метод синтеза 2-заметценных-5-метил-3-оксо-
2,3-дигидро-177-пиразол-4-карбоксамидов
4.1.5 Новый метод синтеза 4-гидрокси-5-(2-замещенных-2,3-
дигидро-7/7-1,5-бензодиазепин-4-ил)-2/7-1,3-тиазин-2,6-дионов
4.1.6 Новый метод синтеза 7-ацетил-6-замещенных-6,7-дигидро-
пиримидо[ 1,6-а] [ 1,5]бензодиазепин-1,3 -дионов
4.1.7 Новый синтон
4.2 Биологическая активность 4-гидрокси-5-(2-арил-2,3-дигидро-1/7-1,5-бензодиазепин-4-шт)-2/7-1,3-тиазин-2,6-дионов
4.2.1 Острая токсичность
4.2.2 Антимикробная и противогрибковая активность
4.2.3 Противосудорожная активность
4.2.4 Анальгезирующая активность
4.3 Противоопухолевая активность 4-гидрокси-5-[А-(2-гидрокси-фенил)-этанимидоил]-2/7-1,3-тиазин-2,6-диона
5 Методы оценки качества 4-гидрокси~5-[2-(4-хлорфенил)-2,3-дигидро-
1/7-1,5-бензодиазепин-4-ил]-2//-1,3-тиазин-2,6-диона
6 Выводы
7 Список литературы
8 Приложение

1 ВВЕДЕНИЕ
Актуальность темы. Среди огромного числа гетероциклических соединений особое место занимают азины, что обусловлено многими причинами практического и теоретического характера. Особого внимания заслуживают замещенные гидрокси(оксо)пиримидины и их производные в связи с участием многих из них в физиологических процессах протекающих в живых организмах. Среди них найдено большое число эффективных лекарственных средств и других практически важных веществ. Тиааналоги пиримидинов
1,3-тиазины, изучены гораздо меньше. Наименее изученной группой остаются 5-ацилпроизводные 1,3-тиазинов. На сегодняшний день в литературе отсутствуют сведения о взаимодействии 5-ацетил-4-гидрокси-2Я-1,3-тиазип-2,6-диона с И-нуклеофилами. Ранее работами кафедры органической химии СПХФА было показано, что производные гидрокси(оксо)-тиазинов, как и гидроксипиримидинов, являются перспективным классом гетероциклов для создания эффективных биологически активных веществ. В частности, было установлено, что 2-арил-4-гидрокси-6Я-1,3-тиазин-6-оны представляют собой новую группу противоопухолевых агентов. Однако, о других производных 1,3-тиазинов почти нет данных, очевидно потому, что до сих пор не существуют достаточно простые и удобные методы синтеза этих перспективных соединений. В связи с этим поиск новых подходов к синтезу 1,3-тиазинов и изучение их химических свойств, представляется актуальной задачей. Кроме того, 1,3-тиазины могут быть использованы в качестве исходных соединений для получения разнообразных ациклических и гетероциклических систем, синтез которых другими методами невозможен или многостадиен. Таким образом, 5-ацилпроизводные 1,3-тиазинов представляют несомненный интерес как с точки зрения теоретической и синтетической органической химии, так и с точки зрения поиска эффективных лекарственных средств. Поэтому, все вышесказанное определяет необходимость проведения дальнейших исследований в этой области химии гетероциклических соединений.

3 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
Масс-спектры исследуемых веществ снимали на масс-спектрометре MX 1321 с прямым вводом при температуре напуска вещества в ионный источник 140-250 °С, энергия ионизирующих электронов 70 эВ. Спектры ЯМР !Н и 13С растворов веществ в ДМСО-г/6 или в CDCI3 записывали на спектрометре Bruker АМ-500 (рабочая частота 500 и 125 МГц, соответственно), спектральные данные обрабатывали с помощью программы WIN-NMR (Bruker-Franzen Analytik Gmbh, Version: 950801.1), ИК спектры соединений (в таблетках с КВг) - на Фурье спектрометре ФСМ 1201. УФ спектры растворов исследуемых соединений в 96.5% этаноле снимали на спектрофотометре СФ-2000 в кварцевых кюветах толщиной 1 см. Контроль за ходом реакции и чистотой полученных продуктов осуществляли с помощью ТСХ на пластинах Sorbfil®. Температуры плавления веществ определяли капиллярным методом и не корректировали. Все растворители, используемые для синтетических и спектральных работ, очищали и сушили известными методами. Квантовохимические расчеты выполняли полуэмпирическим методом РМЗ с помощью пакета программ GAMES S [102]. Температуры плавления синтезированных соединений, выходы, данные ТСХ и элементного анализа, представлены в таблицах 3.1 —3.7.
3.1 Синтез целевых соединений
5-Ацетил-4-гидрокси-2/У-1,3-тиазин-2,6-дион (1а). Метод 1. К смеси 80 г сухой малоновой кислоты и 180 мл уксусного ангидрида в химическом стакане емкостью 2000 мл добавляли при интенсивном перемешивании ~ 400 мл ледяной уксусной кислоты (до полного растворения малоновой кислоты, при этом наблюдается заметное охлаждение раствора). Затем, продолжая перемешивание, добавляли в один прием 85 г сухого, мелко растертого KSCN. Постепенно развивается легкий экзотермический эффект, температуру поддерживали на уровне 25-30 °С внешним охлаждением водой. Наблюдается характерное изменение цвета раствора - фиолетовый (сразу после добавле-