Мониторинг иммунного статуса и его прогностическая значимость для ранней диагностики злокачественных новообразований у ликвидаторов последствий аварии на Чернобыльской АЭС

• Автор: Пащенкова, Юлия Геннадьевна
• Шифр специальности: 14.03.09
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2013
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 155 с. : 9 ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Воздействие ионизирующего излучения на иммунную систему

1.2. Роль ионизирующего излучения в развитии злокачественных опухолей

1.3. Взаимоотношения иммунной системы и злокачественной опухоли

1.4. Частота встречаемости злокачественных новообразований у лиц, подвергшихся воздействию ионизирующего излучения
1.5. Авария на Чернобыльской АЭС и ее влияние на частоту встречаемости злокачественных новообразований

2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Эпидемиологическое исследование

2.2. Характеристика обследованных групп
2.3. Лабораторно-иммунологическое обследование
2.4. Изучение поврежденности генома лимфоцитов
2.5. Прогнозирование развития ЗНО с помощью метода взвешенного голосования
2.6. Статистическая обработка данных
3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ
3.1. Характеристика иммунного статуса обследованных групп лиц, принимавших участие в ликвидации последствий аварии на ЧАЭС и проживающих в С-3 регионе ЛО
3.2. Частота встречаемости ЗНО и их структура у ликвидаторов последствий аварии на ЧАЭС, проживающих в С-3 регионе ЛО
3.3. Анализ поврежденное™ генома лимфоцитов у ликвидаторов и ее связи
с показателями иммунного статуса
3.4 Прогнозирование развития ЗНО по показателям иммунного статуса с помощью метода взвешенного голосования
4. ОБСУЖДЕНИЕ
4.1. Анализ изменений в иммунном статусе в обследованных группах ликвидаторов: в доклиническом периоде, при наличии и отсутствии предопухолевых состояний и ЗНО
4.2. Частота встречаемости злокачественных новообразований у ликвидаторов, проживающих в С-3 регионе
4.3. Поврежденность генома ликвидаторов и ее связь с параметрами иммунной системы
4.4. Прогнозирование развития ЗНО по изменениям иммунного статуса
5. ВЫВОДЫ
6. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
АВР - аварийно-восстановительные работы в зонах ЛПА
АЭС - атомная электростанция
АПК - антиген-презентирующие клетки
внд - валидационный набор данных
ГР - группа риска
ГВИ - герпесвирусная инфекция
ди -доверительный интервал
дк -дендритные клетки
ЗНО - злокачественное новообразование
ИДС - иммунодефицитные состояния
ИИ - ионизирующее излучение
ин - иммунная недостаточность
ис - иммунный статус
ИФА - иммуноферментный анализ
ИФН - интерферон
ил - интерлейкин
IgM, IgG, IgA, ІдЕ - иммуноглобулины классов М, G, А, Е
ЛО - Ленинградская область
Л ПА -ликвидация последствий аварии
УЛПА - участники ликвидации последствий аварии на ЧАЭС
МКРЗ - Международная Комиссия по радиационной защите
МКАТ - моноклональные антитела
МО - Московская область
МНС - major histicompatibility complex, главный комплекс гистосовместимости
мск - миелоидные супрессорные клетки (Myeloid-derived suppressor cells)
мя - микроядра
НКДАР - Научный комитет ООН по действию атомной радиации
ОЛБ - острая лучевая болезнь
онд - обучающий набор данных
ПОР - подразделения особого риска
РЭА - раково-эмбриональный антиген
РПЖ - рак предстательной железы
РГМДР - Российский Государственный Медико-дозиметрический
Рег

С-3 регион - Северо-Западный регион ПО
СКК - стволовые кроветворные клетки
CD - кластер дифференциации
CD3+ - общая популяция Т-лимфоцитов
CD4+ - CD4+- Т-лимфоциты, Т-хелперы
CD8+, ЦТЛ - цитотоксические Т-лимфоциты, С08+-Т-лимфоциты
CD4+/CD8+ - индекс иммунорегуляции
CD16+, NK-клетки -естественные киллеры, ЕКК
CD3-CD16/56+ -NK-клетки
CD3+CD16/56+ - NK-T-клетки
NKG2D - natural killer group 2 member D, рецептор естественных
киллеров группы 2, представитель D CD25+ - активационный маркер (ранняя активация лимфоцитов)
CD95+ - показатель готовности клеток к апоптозу
HLA-DR+ - маркер поздней активации клеток (Т- и В-лимфоциты )
ФАН - фагоцитарная активность (фагоцитарный индекс)
нейтрофилов
ФАМ - фагоцитарная активность (фагоцитарный индекс)
моноцитов ФГА - фитогемагглютинин
ФСБ - фосфатно-солевой буфер
ТВЕ - трис-боратный буфер
ТРФ -трансформирующий ростовой фактор
Th - Т helper, Т-хелпер
ХЛБ - хроническая лучевая болезнь
ХЛЛ - хронический лимфолейкоз
ХРГВИ - хроническая рецидивирующая герпесвирусная инфекция
ХСЗ - хронические соматические заболевания
ЦМСЧ - Центральная медико-санитарная часть
ЦТЛ - цитотоксические Т-лимфоциты
ЧАЭС - Чернобыльская атомная электростанция
ЩЖ - щитовидная железа
ЭДТА - этилендиаминтетрацетат

клеткам, например, путем «сброса» во внеклеточную среду растворимых лигандов для К1КС20 и других активирующих рецепторов, что препятствует взаимодействию ЫК-клеток с клетками-мишенями [139].
Крайне интересен вопрос, насколько рано система 11К-кпеток может распознать начавшийся опухолевый рост. Для ответа на этот вопрос были исследованы мыши, конституционально экспрессирующие онкоген Мус избирательно в В-кпетках под контролем 1дд-энхансера [208]. У этих мышей начиная с 10-й недели жизни спонтанно развиваются В-клеточные лимфомы. Однако только лишь экспрессия Мус недостаточна для развития лимфомы. Превращение пренеопластических В-клеток в опухолевые происходит после дополнительного, спонтанного генетического события, а именно инактивирующей мутации гена 1пк4а/Аф который является важнейшим супрессором опухолевого роста. Клетки сформировавшейся лимфомы экспрессируют антиген Иае1е (лиганд для [IKG2D) и чувствительны к лизису 11К-клетками, в то время как пренеопластические В-кпетки, у которых ген 1пк4а/Аг1 интактен, не экспрессируют Иае1£, несмотря на наличие конституционально активного онкогена Мус. Таким образом, появление экспрессии Иае1Е совпадает по времени с утратой экспрессии 1пк4а/А|Т и началом олигоклонального, бесконтрольного роста опухолевых клеток. При этом только лишь выключение гена 1пк4а/АгГ, в отсутствие экспрессии онкогена Мус, тоже недостаточно для индукции Иае1£. Эти данные позволяют сделать следующие выводы: 1) опухолевые клетки экспрессируют лиганд(ы) для активирующих рецепторов ЫК-кпеток на довольно раннем, ключевом этапе онкогенной трансформации, который характеризуется сочетанием экспрессии онкогена и утратой супрессора опухолевого роста; 2) в клетках организма существует некий внутренний сенсор, «чувствующий» указанное состояние клеток и делающий их «видимыми» для ЫК-кпеток путем индукции соответствующих лигандов [208]. Природа этого сенсора пока не известна. Исход дальнейшей «борьбы» между опухолью и МК-кпетками зависит от скорости роста опухоли, ее способности противодействовать ЫК-кпеткам и функционального состояния самих ЫК-кпеток.