Изучение фармакокинетики нового отечественного препарата содержащего клопидогрел

• Автор: Рувинов, Юлий Вячеславович
• Шифр специальности: 14.03.06
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2011
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 122 с. : ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1. Тиклопидин и клопидогрел - тиенопиридины разных поколений

1.2. Клопидогрел против ацетилсалициловой кислоты : исследование САРМЕ

1.3. Фармакокинетика клопидогрсла

1.4. Оценка активности изофермента цитохрома

1.5. Методы оценки активности СУРЗА

1.6. Взаимодействие клопидогрсла и статинов на уровне СУРЗА

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Препараты, средства измерений, вспомогательные устройства
2.2. Реактивы и их приготовление
2.3. Выбор добровольцев
2.4. Проведение исследования
2.5. Расчет фармакокинетических параметров
2.6. Оценка фармакокинетики и клинической эффективности Зилта и Аториса
2.7. Определение концентрации МЕвХ методом ВЭЖХ
2.8. Статистическая обработка результатов
Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИСЛЕДОВАНИЙ
3.1. Количественное определение клопидогрела в плазме
крови
3.2. Изучение фармакокинетики клопидогрела после однократного приема внутрь

3.3. Количественное определение клопидогрел кислоты в
плазме крови
3.4. Изучение фармакокинетики клопидогрел кислоты после однократного приема внутрь
3.5. Сравнительное фармакокинетическое исследование биоэквивалентности препаратов Клорель и Плавике
3.6. Взаимодействие клопидогрела и аторвастатина у больных ИБС
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
ВЫВОДЫ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
АДФ аденозиндифосфат
жкт желудочно-кишечный тракт
ИАТ индуцированная агрегация тромбоцитов
ИБС ишемическая болезнь сердца
ИМ инфаркт миокарда
КБС коронарная болезнь сердца
кл клопидогрел
лпвп липопротеиды высокой плотности
лпнп липоиротеиды низкой плотности
лпноп липопротеиды очень низкой плотности
лс лекарственное средство
НЛР нежелательные лекарственные реакции
не нестабильная стенокардия
окс острый коронарный синдром
тг триглицериды
Хе общий холестерин

öß-гидрокартизола и кортизола в моче определяется методом хромато-масс-спектрометрического анализа на высокоэффективном жидкостном хроматографе, что является главным недостатком теста, т.к. делает его дорогостоящим. Низкие значения отношения 6[3-гидроксикортизол/кортизол соответствует низкой активности CYP3A4, а высокие значения - высокой активности CYP3A4.
1.6. Взаимодействие клопидогрела и статинов на уровне CYP3A
В последнее время в литературе широко обсуждается вопрос о возможном взаимодействии клопидогрела и аторвастатина на уровне CYP3A4 [154]. Антиагрегант клопидогрел является пролекарством, который под действием CYP3A4 метаболизируется до активного 2-оксаклопидогрела, блокирующего АДФ-рецепторы тромбоцитов. Причем доказано, что чем выше активность CYP3A4, тем более выражен антиагрегантный эффект клопидогрела [86, 112]. Так, ингибирование CYP3A4 (например,
кетоконазолом) значительно снижает антиагрегантное действие клопидогрела при его применении как в малых, так и в больших дозах [57]. Ингибитор ГМГ-Ко-А-редуктазы аторвастатин также метаболизируется под действием CYP3A4, но до неактивных метаболитов. Биотрансформации до неактивных метаболитов подвергаются активные метаболиты ловастатина и сивастатина (ß-гидроксикислоты). Впервые взаимодействие аторвастатина и клопидогрела описано в исследовании Clarke и соавт. [47] in vitro, выполненном на микросомах печени. Продемонстрировано, что аторвастатин на 90% ингибирует биотрансформацию клопидогрела до активного 2-оксаклопидогрела. Авторы объясняют этот феномен существованием «метаболической» конкуренции между клопидогрелом и ß-гидроксикислотным метаболитом аторвастатином за CYP3A4 [47]. В то же время, Lau и соавт. (2003), показали, что у больных ишемической болезнью сердца (ИБС) после стентирования коронарных сосудов аторвастатин значительно уменьшал антиагрегантное действие клопидогрела. При этом