Дистантное и фармакологическое прекондиционирование с использованием эритропоэтина и тадалафила при экспериментальной ишемии почек

• Автор: Должикова, Ирина Николаевна
• Шифр специальности: 14.03.06
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2012
• Место защиты: Белгород
• Количество страниц: 114 с. : ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Проблема ишемических повреждений органов и феномен прекондиционирования

1.2. Фармакологические механизмы прекондиционирования

1.3. Механизмы ишемических и реперфузионных повреждений почек и возможности их профилактики

2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Материал исследования и методы эксперимента

2.2. Методы исследования

3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Морфологические изменения структур почек при их ишемии и на фоне дистантного и фармакологического прекондиционирования
3.2. Изменения экспрессии эндотелиальной (еЬЮБ) и индуци-бельной (ПОБ) Ж)-синтаз в структурах почек при их ишемии и на фоне дистантного и фармакологического прекондиционирования
3.3. Исследование экспрессии эндотелиальных маркеров: рецепторного комплекса трансформирующего фактора роста-Р эндоглина (СИ 105), УЕвЕ и фактора VIII в структурах почек при их ишемии и на фоне дистантного и фармакологического прекондиционирования
3.4. Исследование экспрессии циклооксигеназы-2 (СОХ-2) в структурах почек при их ишемии и на фоне дистантного и

фармакологического прекондиционирования
4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ
ВЫВОДЫ
РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ИСПОЛЬЗОВАНИЮ НАУЧНЫХ ВЫВОДОВ
УКАЗАТЕЛЬ ЛИТЕРАТУРЫ
СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ АПФ - ангиотензин-превращающий фермент ДИП - дистантное ишемическое прекондиционирование ИПК - ишемическое прекондиционирование ФДЭ-5 - фосфодиэстераза-5 ЭПО - эритропоэтин еЬЮБ - эндотелиальная ЫО-синтаза ІМЗБ - индуцибельная ЫО-синтаза Р£Е2 - простагландин Е2 ТвР-р - трансформирующий фактор роста р УЕОБ - фактор роста сосудистого эндотелия

ВВЕДЕНИЕ
Ишемические повреждения структур тканей и органов являются одним из основных патогенетических механизмов, первично или вторично лежащим в основе многих заболеваний и патологических процессов. Помимо очевидной необходимости их коррекции и повышения устойчивости клеточных и тканевых структур к ишемии и циркуляторной гипоксии, медикобиологические аспекты проблемы заключаются также в том, что сами медицинские лечебно-диагностические вмешательства могут быть связаны с временным выключением кровотока в органах. Это касается реконструктивной и трансплантационной хирургии, экономных удалений частей органов. К числу последних относятся почки, на которых также выполняются вмешательства, связанные с частичным или полным прекращением кровотока различной продолжительности.
При ишемии запускается сложный каскад биохимических изменений в клетках и тканях, заканчивающийся различной степенью гибели структур в зависимости от их конституциональной чувствительности к циркуляторной гипоксии и компенсаторных механизмов [Биленко М.В., 1989; Крыжанов-ский Г.Н., 2001; Капелька В.И., 2005].
Поиски способов профилактики и коррекции ишемических повреждений, повышения резистентности биологических структур к ишемии привели к раскрытию целого ряда механизмов возможной клеточной и тканевой протекции. К их числу относится феномен прекондиционирования (ишемического прекондиционирования), имеющий уже 25-летнюю историю [Murry С. Е. и соавт., 1986]. Основное внимание в большинстве выполненных исследований уделено изучению прекондиционирования для предупреждения ишемических повреждений миокарда. Первоначально были изучены эффекты локального прекондиционирования - противоишемической «тренировки» миокарда кратковременными эпизодами прекращения кровотока в различных временных режимах. В последующем было установлено, что ишемия, созда-

торный эффект ангиотензина II на СОХ-2, замыкающий отрицательную обратную связь, является неоднозначным. Он реализуется через ангио-тензиновые рецепторы 1 типа. Но при их ингибировании влияние ангиотензина через рецепторы 2 типа является стимулирующим для СОХ-2 [Peti-Peterdi J., Harris R., 2010]. В условиях iv vivo допаминергические влияния ингибируют СОХ-2, хотя на изолированных клетках плотного пятна показано прямое стимулирующее влияние на секрецию ренина юкстагломерулярными клетками посредством накопления в них циклического аденозинмонофосфата [Peti-Peterdi J., Harris R., 2010]. Кроме указанных механизмов прямым стимулирующим влиянием на СОХ-2 обладает ц-ГМФ, что продемонстрировано на модели изолированных клеток толстого сегмента петли Генле [Cheng Н. et al., 2000, 2001].
В связи с проблемой прекондиционирования роль СОХ-2 исследована и обсуждается только в единичных работах, выполненных на модели ишемии миокарда [Bolli R. et al., 2002]. Получены доказательства того, что СОХ-2 наряду с индуцибельной NOS является обязательным фактором отдаленного прекондиционирования, а значительная часть эффектов реализуется через PgE2 и/или PgI2. В отношении почек роль СОХ-2 в механизмах прекондиционирования практически не рассматривалась. В данной связи интересны данные Kwon О. et al. [2009], полученные на материале почечных трансплантататов человека. Установлено, что снижение образования N0 поврежденным эндотелием, редукция активности nNOS плотного пятна является значимой причиной повреждений почек при ишемии-реперфузии.
Анализ литературы показывает, что основное количество публикаций, посвященных применению прекондиционирования для предотвращения критических ишемических повреждений почек, сосредоточено на выяснении механизмов, лежащих в основе выявляемого в большинстве случаев эффекта. Разработке фармакологических подходов к прекондиционированию посвящено существенно меньше работ. Однако чаще всего обращается внимание