Фармакодинамика и фармакокинетика симвастатина при экспериментальном гипотиреозе

• Автор: Попова, Наталья Михайловна
• Шифр специальности: 14.03.06
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2012
• Место защиты: Смоленск
• Количество страниц: 129 с. : 9 ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Метаболические нарушения при гипотиреозе

1.2. Гипотиреоз и атеросклероз

1.3. Статины: создание и внедрение в клиническую практику, структура. механизм гиполипидемического действия, плейотропные эффекты, фармакокинетика, побочное действие статинов

1.3.1. Механизм гиполипидемического действия статинов

1.3.2. Плейотропные эффекты статинов

1.3.3. Фармакокинетика статинов

1.3.4. Побочное действие статинов
1.4. Применение статинов при гипотиреозе
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
2.1.Объект экспериментальных наблюдений
2.2.Моделирование экспериментального гипотиреоза и схемы введения препаратов
2.3. Биохимические методы исследования
2.3.1. Определение уровня ТТГ и Т4 в плазме крови
2.3.2.Определение уровня общего холестерина, триглицеридов, холестерина липопротеинов высокой плотности, холестерина липопротеинов низкой плотности в плазме крови
2.4. Морфометрические методы исследования
2.5. Методика количественного определения Р-гидроксикислоты сим-вастатина
2.6. Фармакокинетические методы исследования
2.7.Математико-статистические методы исследования

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
ЗЛ. Морфофункциональное состояние щитовидной железы и показатели липидного профиля плазмы крови у интактных животных
3.2. Морфофункциональное состояние щитовидной железы и показатели липидного профиля плазмы крови у животных с экспериментальным гипотиреозом
3.3. Морфофункциональное состояние щитовидной железы и показатели липидного профиля плазмы крови у животных на фоне курсового назначения и отмены симвастатина
3.4. Морфофункциональное состояние щитовидной железы и показатели липидного профиля плазмы крови у животных с экспериментальным гипотиреозом при назначении симвастатина курсом 7 и 14 дней и на 7 день отмены препарата
3.5. Разработка методики количественного определения р-гидроксикислоты симвастатина в плазме крови
3.6. Исследование фармакокинетики Р-гидроксикислоты симвастатина у интактных кроликов после однократного введения симвастатина
3.7. Исследование фармакокинетики p-гидроксикислоты симвастатина у кроликов с экспериментальным гипотиреозом после однократного введения симвастатина
3.8. Корреляционная зависимость между фармакокинетическими параметрами Р-гидроксикислоты симвастатина и уровнем Т4 и ТТГ в плазме крови кроликов
ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
ВЫВОДЫ
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ АИТ - аутоиммуннный тиреоидит АлАТ - аланинаминотрансфераза апо-А - аполипопротеин А апо-В - аполипопротеин В апо-Е - аполипопротеин Е АсАТ - аспартатаминотрансфераза Вэ - высота эпителия фолликулов в мкм ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография ГМГ-КоА - З-гидрокси-З-метилглутарил кофермент А Дк - диаметр коллоида ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота Дф - диаметр фолликула ИБС - ишемическая болезнь сердца ИИ - индекс накопления коллоида КН2Р04 - калий фосфорно-кислый двузамещенный КоА - кофермент А КФК - креатинфосфокиназа ЛП (а) - липопротеин А ЛПВП - липопротеины высокой плотности ЛПНП - липопротеины низкой плотности ЛПОНП - липопротеины очень низкой плотности ЛППП - липопротеины промежуточной плотности Мщ - масса щитовидной железы Мэ - масса эпителия в граммах
НАДФН - никотинамид-аденин-динуклеотид фосфат восстановленный
Об/мин - оборотов в минуту
ОХС - общий холестерин
Пф - площадь фолликула
РНК - рибонуклеиновая кислота

Ингибитором МИР-2 является только пробеницид, генетического полиморфизма данного протеина также не установлено [52]. Поэтому значение МИР-2 в метаболизме правастатина и других препаратов требует изучения.
Таким образом, фармакокинетика статинов на этапах биотрансформации и элиминации весьма вариабельна, что обусловлено генетическим полиморфизмом ферментов метаболизма и транспортеров лекарственных веществ, а также изменением их активности под действием различных факторов. Следует отметить, что наиболее изучены изменения параметров фармакокинетики статинов вследствие лекарственных взаимодействий. Однако фармакокинетические процессы во многом зависят от состояния органов и систем организма [53, 93] .
Заболевания печени влияют на биотрансформацию лекарственных веществ за счет нарушения метаболизирующей способности ферментов, а также изменяют показатели связывания препаратов с белками плазмы крови вследствие снижения концентрации сывороточных альбуминов [93]. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, кроме правастатина, имеют высокий процент связи с белками плазмы крови, поэтому уменьшение содержания альбуминов может привести к повышению концентрации статинов в крови в свободной форме. Статины - препараты с высокой степенью печеночного захвата, следовательно, их клиренс практически полностью зависит от кровотока в печени [53, 63]. Ухудшение печеночной перфузии часто отмечается при заболеваниях сердечно-сосудистой системы, приводящих к венозному застою вследствие снижения сердечного выброса [53].
Нарушения функции сердца могут влиять на процесс всасывания лекарственных веществ, что обусловлено гипоксией и ухудшением кровотока желудочно-кишечного тракта, снижением его моторики и изменением времени пассажа препаратов [53, 93]. Статины назначаются перорально, поэтому нарушение всасывания может существенно повлиять на их биодоступность. Следует отметить, что заболевания сердечно-сосудистой системы также на-