Фармакогенетический анализ феномена стрессиндуцированного падения бензодиазепиновой рецепции

• Автор: Яркова, Милада Альнордовна
• Шифр специальности: 14.03.06
• Научная степень: Докторская
• Год защиты: 2013
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 278 с. : 39 ил.

СОДЕРЖАНИЕ
ВВЕДЕНИЕ
ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
1Л Генетические различия в реакциях на эмоциональнострессовые воздействия
1.2 Генетические различия в эффектах фармакологических препаратов с анксиолитическими свойствами
1.3 Возможные подходы к типированию эмоциональнострессовых реакций и состояний тревоги
1.4 ГАМКа рецепторный комплекс
1.5 Фармакологическая регуляция ГАМКд рецептора
1.6 Стрессиндуцированное падение бензодиазепиновой рецепции
1.7 Постановка задачи
СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
2.1 Материалы исследований
2.1 Л. Препараты
2.1.2 Подготовка препаратов для введения
2.1.3 Экспериментальные животные
2.1.4 Перечень использованных реактивов и материалов
2.1.5 Составы использованных стандартных растворов
2.2 Методы исследований
2.2.1 Методика оценки поведения в тесте «приподнятый крестообразный лабиринт»
2.2.2 Методика оценки поведения в тесте «открытое поле»
2.2.3 Методика оценки поведения в тесте темно-светлая камера
2.2.4 Тест «контакт с хищником»
2.2.5 Тест «вынужденное плавание»
2.2.6 Тест иммобилизация
2.2.7 Тест горячая пластинка
2.2.8 Методика оценки спонтанной двигательной активности

2.2.9 Методика оценки координации и моторных функций
2.2.10 Радиолигандный метод
2.3 Анализ данных
ГЛАВА 3 ИЗУЧЕНИЕ СТРЕССИНДУЦИРОВАННЫХ
ИЗМЕНЕНИЙ БЕНЗОДИАЗЕПИНОВОЙ РЕЦЕПЦИИ НА ИНБРЕДНЫХ ЛИНИЯХ ЖИВОТНЫХ С РАЗЛИЧНЫМ ФЕНОТИПОМ ЭМОЦИОНАЛЬНОСТРЕССОВОЙ РЕАКЦИИ
3.1 Анализ бензодиазепиновой рецепции в мозге инбредных мышей и крыс с различной реакцией на эмоциональный
стресс в тесте «открытое поле»
3.2 Анализ изменений бензодиазепиновой рецепции у инбредных мышей С57В1/6 и Ва1Ь/с при эмоциональнострессовых воздействиях различной модальности
3.2.1 Влияние эмоционально-стрессового воздействия в тесте «открытое поле» на бензодиазепиновую рецепцию мышей С57В1/6 и Ва1Ь/с
3.2.2 Влияние эмоционально-стрессового воздействия в тесте «приподнятый крестообразный лабиринт» на бензодиазепиновую рецепцию мышей С57В1/6 и Ва1Ь/с
3.2.3 Влияние иммобилизационного стресса на бензодиазепиновую рецепцию мышей С57В1/6 и Ва1Ь/с
3.2.4 Влияние теста «контакт с хищником» на бензодиазепиновую рецепцию мышей С57В1/6 и Ва1Ь/с
3.2.5 Влияние факторов теста «вынужденное плавание» на бензодиазепиновую рецепцию мышей С57В1/6 и Ва1Ь/с
3.2.6 Влияние факторов теста «горячая пластинка» на бензодиазепиновую рецепцию мышей С57В1/6 и Ва1Ь/с
3.3 Исследование временных характеристик падения бензодиазепиновой рецепции у мышей С57В1/6 и Ва1Ь/с после экспериментов в тестах «открытое поле» и «контакт
с хищником»
ГЛАВА 4 ИЗУЧЕНИЕ ВЛИЯНИЯ НА БЕНЗОДИАЗЕПИНОВУЮ РЕЦЕПЦИЮ ПРЕПАРАТОВ С АНКСИОГЕННЫМИ И АНКСИОЛИТИЧЕСКИМИ СВОЙСТВАМИ
4.1 Изучение влияния на бензодиазепиновую рецепцию
препаратов с анксиогенными свойствами

4.1.1 Производное |3-карболинов - соединение [3-ССВ
4.1.2 Йохимбин
4.1.3 Кофеин
4.2 Анализ связывающей способности бензодиазепинового участка ГАМКд рецептора у мышей С57В1/6 и Ва1Ь/с при введении анксиолитиков
4.2.1 Афобазол
4.2.2 Метаболит Афобазола М
4.2.3 Ноопепт
4.2.4 Ладастен
4.2.5 Соединения ГБ
4.2.6. Диазепам
ГЛАВА 5 ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ПО
ВЫЯВЛЕНИЮ АНКСИОЛИТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ ПРЕПАРАТОВ, ПРЕДОТВРАЩАВШИХ СТРЕССИНДУЦИРОВАННОЕ ПАДЕНИЕ БЕНЗОДИАЗЕПИНОВОЙ РЕЦЕПЦИИ
5.1 Фармакологическая оценка анксиолитических свойств афобазола
5.2 Фармакологическая оценка анксиолитических свойств соединения М11
5.3 Фармакологическая оценка анксиолитических свойств ноопепта
5.4 Фармакологическая оценка анксиолитических свойств ладастена
5.5 Фармакологическая оценка анксиолитических свойств соединения ГБ
ГЛАВА 6 ИЗУЧЕНИЕ ИЗМЕНЕНИЙ БЕНЗОДИАЗЕПИНОВОЙ РЕЦЕПЦИИ В МОЗГЕ БЕСПОРОДНЫХ МЫШЕЙ, РАЗДЕЛЕННЫХ ПО УРОВНЮ ТРЕВОЖНОСТИ, ПРИ СТРЕССОВЫХ ВОЗДЕЙСТВИЯХ И ПРИ ВВЕДЕНИИ АНКСИОЛИТИКОВ
6.1 Типирование беспородной популяции мышей в тесте темно-светлая камера и анализ бензодиазепинового связывания групп ВТ и НТ после эмоционально

расстройств, установлены и параметры ответа вызванных потенциалов мозга на введение анксиолитиков, например феназепама [84].
Наличие множества нейрохимических индикаторов тревоги и стресса при разнообразных патологических состояниях вновь указывает на комплексность их формирования. Даже при исследованиях сконцентрированных на изменениях в одной из нейробиологических систем многими авторами отмечается недостаток оснований для выделения в качестве доминирующего того или иного механизма [563, 565].
Мультифакториальный генез тревожных расстройств обсуждался в работах С.Б.Середенина, при сопоставлении данных о полигенном контроле реакции страха и множественных изменениях в системах проведения сигнала, что определило задачу поиска комплекса показателей ответа на эмоциональнострессовое воздействие [84]. Коллективу авторов, под руководством С.Б.Середенина, на основе многомерной оценки, включающей психологические, психофизиологические и гормонально-биохимические параметры используя методы многомерной оценки удалось с вероятностью 95,7% разделить группу добровольцев на стресс-устойчивых и стресс-неустойчивых лиц. На выделенных группах поставлен эксперимент по анализу влияния бензодиазепинового транквилизатора феназепама на результативность операторской деятельности в условиях эмоционального стресса. Полученные данные подтвердили экспериментальные результаты о зависимости эффекта бензодиазепинового транквилизатора от типа реакции на эмоциональный стресс. У стресс-устойчивых лиц феназепам вызывал седативное, нарушающее операторскую деятельность действие, у стрессдезорганизуемых лиц — транквилизатор способствовал улучшению деятельности. С использованием многомерной оценки, полученной на обучающей выборке, правильность прогноза эффекта транквилизатора составила 80%, что в условиях ограниченной группы является вполне удовлетворительным результатом. Хотя комплекс установленных показателей может быть использован для предикции