Новые подходы к оценке взаимосвязи электронного строения и специфической активности лекарственных веществ на примере производных сульфонилбензойной кислоты

• Автор: Смирнов, Иван Владимирович
• Шифр специальности: 14.03.06
• Научная степень: Докторская
• Год защиты: 2012
• Место защиты: Томск
• Количество страниц: 270 с. : 17 ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ
Список сокращений
Введение
Глава 1. Обзор литературы
1.1. Структура-лидер в группе петлевых диуретиков
1.2. Катион-хлорные транспортеры — как биологические мишени петлевых диуретиков и их роль в водно-электролитном гомеостазе.
1.3. Характеристика современных методов оценки и прогнозирования биологической активности
1.4. Состояние лекарственного вещества в организме
Глава 2. Материалы и методы
2.1 .Теоретические исследования
2.2. Экспериментальные химические исследования
2.3. Экспериментальные фармакологические исследования
Глава 3. Расчет структуры фуросемида и оценка энерг ии взаимодействия его функциональных групп с катион-хлорными транспортерами
Глава 4. Анализ первичной структуры катион-хлорных транспортеров как белков-мишеней для действия фуросемида
Глава 5. Оценка роли карбоксильной группы фуросемида в обеспечении его фармакологической активности
5.1. Экспериментальное и теоретическое исследование механизмов фармакологической активности этилового эфира фуросемида
5.1.1. Фармакодинамический спектр этилового эфира фуросемида

5.1.2. Сравнительное экспериментальное исследование диуретической активности фуросемида и его этилового эфира
5.2. Экспериментальное и теоретическое исследование механизмов фармакологической активности метилового эфира фуросемида
5.2.1. Фармакодинамический спектр метилового эфира фуросемида
5.2.2. Сравнительное экспериментальное исследование диуретической активности фуросемида и его метилового эфира
Глава 6. Оценка роли пространственного строения молекулы фуросемида в обеспечении его фармакологической активности
6.1. Фармакодинамический спектр фуросемида
6.2. Сравнительное экспериментальное исследование диуретической активности фуросемида и 1Ч-ацетамида фуросемида
Глава 7. Оценка роли гидрофобного сегмента молекулы фуросемида в обеспечении его фармакологической активности
7.1. Фармакодинамический спектр йод-фуросемида
7.2. Сравнительное экспериментальное исследование диуретической активности фуросемида и йод-фуросемида
7.3. Исследование связи гидрофобных свойств фуросемида и йод-фуросемида с из мочегонной активностью
Глава 8. Теоретическое и экспериментальное исследование механизмов фармакологической активности фуросемида при
различных pH мочи
8.1. Фармакодинамический спектр иона фуросемида
8.2. Экспериментальное исследование зависимости доли молекулярной формы фуросемида от значения pH среды
8.3. Диуретическая активность фуросемида при различных значениях pH мочи в эксперименте на крысах

Глава 9. Исследование закономерностей взаимоотношения «ДОЗА-
ЭФФЕКТ» для фуросемида
Глава 10. Обсуждение результатов
Выводы
Практические рекомендации
Литература
Приложения

возможности учета конформации белковой молекулы-мишени. Так же в этом алгоритме нет возможности взаимодействия молекулы с несколькими аминокислотными остатками в белке.
В результате применения докинг-систем выбираются соединения, обладающие аффинитетом к мишени из набора известных структур или их фрагментов. Аффинитет лиганда к мишени оценивается и по геометрическим критериям комплементарное лиганда к полости рецептора, и по физико-химическим критериям.
Основной задачей докинга является компьютерное моделирование процесса молекулярного распознавания, достижение оптимальной конформации как для мишени, так и для лиганда, а также относительной ориентации мишени и лиганда для достижения минимальной свободная энергия системы [221].
Понимание основных принципов, обуславливающих взаимодействие лигандов с их биологическими мишенями необходимо для проектирования заявленной активности и специфичности потенциальных лекарственных веществ для заданных терапевтических, диагностических или иных целей. На сегодняшний день в арсенале ученых имеется достаточно много вычислительных методов докинга [227,170,265,215,147]. Они обеспечивают единый подход к оценке потенциальных лигандов относительно их возможности взаимодействовать с конкретной биологической мишенью.
В результате докинг-расчетов получается трехмерная модель структуры комплекса двух исследуемых молекул. Имея эту модель структуры комплекса возможно предположить вид и способ связывания моделируемых молекул, участвующих в образовании комплекса. Докинг дает информацию о том, где и в какой конформации лиганд образует комплекс белком-мишенью. Эти данные, можно использовать для проектирования более активных и селективных аналогов изучаемого лекарственного вещества. В целом, этот метод оценивает аффинность