Гемопоэзстимулирующая активность иммобилизированных на полиэтиленоксиде олигонуклеотидов в условиях цитостатической миелосупрессии

• Автор: Попонина, Анна Михайловна
• Шифр специальности: 14.03.06
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2012
• Место защиты: Томск
• Количество страниц: 143 с. : 20 ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. ОСНОВНЫЕ ПОДХОДЫ К КОРРЕКЦИИ

НАРУШЕНИЙ В СИСТЕМЕ КРОВИ ПРИ ГИПОПЛАСТИЧЕСКИХ СОСТОЯНИЯХ

1.1.1. Неспецифические стимуляторы кроветворения

1.1.2. Гемотрансфузия

1.1.3. Гемопоэтические ростовые факторы

1.2. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ

ОЛИГОНУКЛЕОТИДОВ, ГИАЛУРОНОВОЙ

КИСЛОТЫ И ГИАЛУРОНИДАЗЫ
1.2.1. Олигонуклеотиды
1.2.2. Гиалуроновая кислота и гиалуронидаза
1.3. МОДИФИКАЦИЯ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИ 46 АКТИВНЫХ МОЛЕКУЛ ПЕГИЛИРОВАНИЕМ -СТРАТЕГИЯ СОЗДАНИЯ НОВОГО КЛАССА ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ
1.4. ЗАКЛЮЧЕНИЕ
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ НАБЛЮДЕНИЙ
3.1. РЕАКЦИИ СИСТЕМЫ КРОВИ И ЛОКАЛЬНЫЕ
МЕХАНИЗМЫ ИХ РАЗВИТИЯ В УСЛОВИЯХ ВВЕДЕНИЯ ЦИКЛОФОСФАНА
3.1.1. Картина костного мозга и периферической крови
3.1.2. Содержание и интенсивность дифференцировки 71 костномозговых коммитированных кроветворных клеток-предшественников

3.1.3. Уровни гуморальных регуляторов кроветворения
(колониестимулирующая и эритропоэзстимулирующая активности) в кондиционной среде клеток костного мозга и сыворотке крови
3.2. ИЗУЧЕНИЕ ЗАВИСИМОСТИ СКОРОСТИ
ВОССТАНОВЛЕНИЯ СОДЕРЖАНИЯ ЛЕЙКОЦИТОВ
В ПЕРИФЕРИЧЕСКИ КРОВИ ОТ ДОЗЫ ИММОБИЛИЗИРОВАННЫХ ОЛИГОНУКЛЕОТИДОВ В УСЛОВИЯХ ЦИТОСТАТИЧЕСКОЙ МИЕЛОСУПРЕССИИ
3.3. ИЗУЧЕНИЕ ЗАВИСИМОСТИ СКОРОСТИ
ВОССТАНОВЛЕНИЯ СОДЕРЖАНИЯ ЛЕЙКОЦИТОВ
В ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ КРОВИ ОТ ДОЗЫ ИММОБИЛИЗИРОВАННОЙ ГИАЛУРОНИДАЗЫ В УСЛОВИЯХ ЦИТОСТАТИЧЕСКОЙ МИЕЛОСУПРЕССИИ
3.4. ВЛИЯНИЕ СОВМЕСТНОГО ПРИМЕНЕНИЯ
ИММОБИЛИЗИРОВАННЫХ ВЕЩЕСТВ (ОЛИГОНУКЛЕОТИДОВ, ГИАЛУРОНИДАЗЫ) НА ВОССТАНОВЛЕНИЕ СОДЕРЖАНИЯ ЛЕЙКОЦИТОВ
В ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ КРОВИ В УСЛОВИЯХ ЦИТОСТАТИЧЕСКОЙ МИЕЛОСУПРЕССИИ
3.5. ИЗУЧЕНИЕ ВЛИЯНИЯ ИММОБИЛИЗИРОВАННЫХ
ВЕЩЕСТВ НА КОСТНОМОЗГОВОЕ КРОВЕТВОРЕНИЕ ПРИ ЦИТОСТАТИЧЕСКОЙ МИЕЛОСУПРЕССИИ
3.5.1. Иммобилизированные олигонуклеотиды
3.5.2. Иммобилизированная гиалуронидаза
3.5.3. Комбинация иммобилизированных олигонуклеотидов и

гиалуронидазы
3.6. ОЦЕНКА ВЛИЯНИЯ ИММОБИЛИЗИРОВАННЫХ
ВЕЩЕСТВ НА КОММИТИРОВАННЫЕ КРОВЕТВОРНЫЕ КЛЕТКИ-ПРЕДШЕСТВЕННИКИ В УСЛОВИЯХ ЦИТОСТАТИЧЕСКОЙ МИЕЛОСУПРЕССИИ
3.6Л. Иммобилизированные олигонуклеотиды
3.6.2. Иммобилизированная гиалуронидаза
3.6.3. Комбинация иммобилизированных олигонуклеотидов и
гиалуронидазы
3.7. ИЗУЧЕНИЕ ВЛИЯНИЯ ИММОБИЛИЗИРОВАННЫХ
ВЕЩЕСТВ НА УРОВНИ ГУМОРАЛЬНЫХ РЕГУЛЯТОРОВ КРОВЕТВОРЕНИЯ В КОНДИЦИОННЫХ СРЕДАХ КЛЕТОК КОСТНОГО
МОЗГА И СЫВОРОТКЕ КРОВИ В УСЛОВИЯХ ЦИТОСТАТИЧЕСКОЙ МИЕЛОСУПРЕССИИ
3.7.1. Колониестимулирующая активность
3.7.2. Эритропоэзстимулирующая активность
ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ
ВЫВОДЫ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
ПРИЛОЖЕНИЕ

Вместе с тем, рассматриваемая антисмысловая технология применима в создании реакционных групп на основе олигонуклеотидов не только для нуклеиновых кислот. На блеомициновой модели пневмофиброза было показано, что интратрахеальное введение антисмысловых олигонуклеотидов против ангиотензиногена снижает интенсивность отложения коллагена, уровень ангиотензиногена и активной каспазы-3 белков в лёгких [Li X. et al., 2007]. При этом уменьшается число эпителиальных клеток с апоптозом. Эти данные указывают на то, что модуляция активности лёгочной ангиотензивной системы антисмысловыми олигонуклеотидами может выступать одним из методов лечения фиброзных заболеваний лёгких.
Внесение в культуру костного мозга антисмысловых олигонуклеотидов против ацетилхолинэстеразы стимулировало пролиферацию КОЕ-ГЭММ и значительно увеличивало формирование мегакариоцитов. По мнению авторов полученные данные имеют потенциально важное значение для экспансии стволовой клетки и последующей трансплантации, а также в генотерапии [Patinkin D. et al., 2003]. Однако выяснилось, что присоединение олигонуклеотидов к РНК-мишени само по себе оказывает на нее настолько большое влияние, что может провоцировать разрушение клеточными ферментами возникшего комплекса олигонуклеотиды-РНК.
Проблемой сегодняшнего дня является доставка нуклеиновой кислоты к определенным органам и тканям. Это связано, прежде всего, с трудностями прохождения отрицательно заряженного олигомера через гидрофобную мембрану. Известно, что поглощение может происходить через активный транспорт, который зависит от температуры, структуры и концентрации олигонуклеотидов [Dias N., Stein C.A., 2002]. В настоящее время считается, что адсорбционный эндоцитоз и пиноцитоз - главные механизмы поглощения олигонуклеотидов, с относительным соотношением усвоенного материала в зависимости от концентрации олигонуклеотида.
Согласно данным литературы, распределение олигонуклеотидов при любом способе введения в организм осуществляется через кровоток [Agrawal