Антидепрессивная активность и механизм действия новых новых производных пиримидина и аденина

• Автор: Ковалев, Дмитрий Геннадьевич
• Шифр специальности: 14.03.06
• Научная степень: Докторская
• Год защиты: 2011
• Место защиты: Волгоград
• Количество страниц: 235 с. : 22 ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

ОБОСНОВАНИЕ ПЕРСПЕКТИВНОСТИ ПОИСКА НОВЫХ

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИХ СРЕДСТВ С АНТИДЕПРЕССИВНОЙ

АКТИВНОСТЬЮ СРЕДИ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРИМИДИНА И

АДЕНИНА

1.1. Определение и классификация депрессивных состояний

1.2. Механизмы развития депрессии

1.2.1. Нейрохимическая концепция патогенеза депрессий

1.2.1.1. Моноамины
1.2.1.2. Другие медиаторные системы
1.2.2. Роль других систем в развитии депрессии
1.3. Современная классификация антидепрессантов
1.4. Механизм действия современных антидепрессантов
1.5. Применение антидепрессантов в терапии некоторых патологических
состояний
1.6. Психотропные эффекты, нейрохимические механизмы действия
производных пиримидина и аденина и перспективы создания новых лекарственных средств на их основе
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
2.1. Методы изучения поведения животных
2.2. Методы определения спектра нейрофармакологической активности in

2.3. Метод оценки психотропной активности в условиях парного
взаимодействия
2.4. Метод определения острой токсичности VMA-99-82
2.5. Метод изучения влияния VMA-99-82 на физическую
работоспособность
2.6. Метод оценки влияния VMA-99-82 на сердечно-сосудистую систему
2.7. Метод изучения психотропной активности на модели «выученной
беспомощности»
2.8. Метод определения психотропной активности на модели
экспериментальной депрессии, вызванной введением резерпина
2.9. Метод оценки психотропной активности VMA-99-82 на модели
«добровольной алкоголизации»
2.10. Методика определения содержания моноаминов и их метаболитов в

ткани мозга крыс ex vivo
2.11. Методики изучения радиолигандного связывания с рецепторами
серотонина
2.12. Методика изучения синаптосомалыюго захвата ЗН-серотонина
2.13. Методы компьютерного прогнозирования фармакологической
активности
ГЛАВА 3. СРАВНИТЕЛЬНОЕ ИЗУЧЕНИЕ АНТИДЕПРЕССИВНОЙ
АКТИВНОСТИ НОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ АМИНОУРАЦИЛА
3.1. Оценка антадепрессивной активности новых производных
5-аминоурацила по тесту «принудительного плавания»
3.2. Оценка антадепрессивной активности новых производных 4- и
аминоурацила по тесту «принудительного плавания»
3.3. Оценка антадепрессивной активности новых производных 5- и
аминоурацила но тесту «принудительного плавания»
3.4. Изучение психотропных эффектов производных аминоурацила
3.5. Сравнительный анализ «химическая структура - антидепрессивная
активность» производных аминоурацила
3.6. Изучение острой суточной токсичности веществ
3.7. Определение минимальной эффективной антадепрессивной дозы
ПИР-98-09 и НИР
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
ГЛАВА 4. СРАВНИТЕЛЬНОЕ ИЗУЧЕНИЕ АНТИДЕПРЕССИВНОЙ
АКТИВНОСТИ НОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ АДЕНИНА
4.1. Оценка антадепрессивной активности соединений ряда
9-(2-арилоксиэтил)аденина по тесту «принудительного плавания»
4.2. Изучение психотропных эффектов соединений ряда 105 9-(2-арилоксиэтил)аденина
4.3. Анализ «химическая структура - антидепрессивная активность» в
ряду производных 9-(2-арилоксиэтил)аденина
4.4. Изучение острой суточной токсичности VMA-99-82 и VMA-99-56
4.5. Определение минимальной эффективной дозы VMA-99-82 и
VMA
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
ГЛАВА 5. ИЗУЧЕНИЕ НЕЙРОФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВ-
НОСТИ СОЕДИНЕНИЙ ПИР-98-09, ПИР-03-52, VMA-99-82,
соединения
соединения
соединения
ПРОЯВИВШИХ АНТИДЕПЕРЕССИВНУЮ АКТИВНОСТЬ
5.1. Изучение ПИР-98-09 нейрофармакологической активности
5.2. Изучение ПИР-03-52 нейрофармакологической активности
5.3. Изучение VMA-99-82 нейрофармакологической активности

ЗАКЛЮЧЕНИЕ
ГЛАВА 6. УГЛУБЛЕНННОЕ ИЗУЧЕНИЕ АНТИДЕПРЕССИВНОЙ
АКТИВНОСТИ СОЕДИНЕНИЙ ПИР-98-09, ПИР-03-52, VMA
6.1. Изучение спектра психотропной активности ПИР-98-09, ПИР-03-52 и VMA-99-82 в условиях парного взаимодействия
6.2. Изучение антидепрессивной активности ПИР-98-09, ПИР-03-52 и VMA-99-82 на модели «резерпиновой депрессии»
6.3. Изучение антидепрессивной активности ПИР-98-09, ПИР-03-52 и VMA-99-82 на модели «выученной беспомощности»
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
ГЛАВА 7. ИССЛЕДОВАНИЕ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ СОЕДИНЕНИЯ VMA
7.1. Изучение токсикологического профиля соединения VMA
7.2. Изучение влияния VMA-99-82 на физическую работоспособность
7.3. Изучение влияния VMA-99-82 на сердечно-сосудистую систему
7.4. Изучение противовирусной активности соединения VMA-99-82 in vitro
7.5. Изучение корреляционной связи между антидепрессивной и противовирусной активностью соединений ряда 9-(2-феноксиэтил)аденина
7.6. Изучение антидепрессивной активности VMA-99-82 на животных в условиях естественного старения на модели «выученной беспомощности»
7.7. Изучение влияния VMA-99-82 на психоэмоциональный статус крыс на модели «добровольной алкоголизации»
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
ГЛАВА 8. ИЗУЧЕНИЕ НЕЙРОХИМИЧЕСКИХ АСПЕКТОВ
МЕХАНИЗМА АНТИДЕПРЕССИВНОЙ АКТИВНОСТИ НОВОГО
ПРОИЗВОДНОГО АДЕНИНА
8.1. Прогноз различных видов рецепторной активности соединения VMA
8.2. Изучение радиолигандного связывания соединения VMA-99-82 с 51 П (д и 5-НТгл рецепторами и влияния на обратный захват серотонина
8.3. Изучение влияния соединения VMA-99-82 на обмен моноаминов и их метаболитов в мозге крыс ex vivo
8.4. Проведение лиганд-докинга соединения VMA-99-82 с NMDA-рецепторным комплексом in silico
8.5. Анализ структурного сходства VMA-99-82, димебона, кетамина и определение фармакофора к NMDA рецепторам
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

нейродегенеративных процессах NO-синтазасодержащие нейроны выявлены во многих отделах ЦНС, включая стриатум (Chalimoniuk М.,2006).
В настоящее время имеется много работ, посвященных участию N0-ергических систем мозга в организации поведения (Trainor B.C., 2007).В стриатуме окись азота участвует в модуляции синаптического выброса нейротрансмитгеров, в контроле возбудимости проекционных нейронов этой области мозга и в возникновении длительных изменений эффективности синаптической передачи в глутамагергических синапсах (Bashkatova V., 2004). Ранее же была показана роль всех отделов стриатума (включая прилежащее ядро) в организации адаптивного поведения, в частности, в обеспечении процессов целенаправленного внимания, эмоциональномотивационного реагирования, в патогенезе развития депрессивных состояний, выработке классических рефлексов (Саульская Н.Б., 2005).
1.2.2. Роль других систем в развитии депрессии
Гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальная система (ГГАС)
Нарушения ГГАС при депрессии включают помимо высокого содержания кортизола также повышение уровней АКТГ и КРФ в крови и цереброспинальной жидкости, увеличение количества КРФ-позитивных нейронов в паравентрикулярных ядрах, в то время как длительное лечение антидепрессантами способствует нормализации этих показателей (Barden N., 2004). Депрессивноподобное состояние может быть вызвано у животных введением КРФ в желудочки мозга (Bao А.М., 2008). В качестве одной из центральных причин повышенной активности ГГАС при депрессии рассматривают ослабление механизма обратной отрицательной связи. С помощью этого механизма глюкокортикоиды участвуют на уровне головного мозга в контроле собственной секреции, что является важным, например, для ограничения развития гормонального ответа при стрессорных воздействиях (McEwen B.S., 2007). Длительное введение антидепрессантов, напротив, может усилить механизм обратной отрицательной связи путем стимуляции экспрессии кортикостероидных рецепторов (Barden N., 2004). На вовлечение