Полиморфизм генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков, репарации ДНК и регуляции апоптоза в патогенезе рака желудка

• Автор: Ракитин, Сергей Сергеевич
• Шифр специальности: 14.03.03
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2011
• Место защиты: Томск
• Количество страниц: 156 с. : 21 ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Канцерогены и их влияние на организм

1.2. Этиология рака желудка'

1.3. Молекулярные основы канцерогенеза

1.4. Биотрансформация ксенобиотиков

1.5.Г1олиморфизм генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков

и онкологические заболевания

1.6. Репарация ДНК
1.6.1. Эксцизионная репарация оснований
1.6.2. Полиморфизм генов эксцизионной репарации оснований
1.6.3. Эксцизионная репарация нуклеотидов
1.6.4. Участие белка XPD в репарации нуклеотидов
1.7. Полиморфизм генов эксцизионной репарации нуклеотидов
1.8. Молекулярно-генетическая регуляция клеточного цикла с участием р53, р21 и Rbl
1.9. Полиморфизмы гена р
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
2.1. Характеристика клинического материала
2.2. Методы исследования
2.2.1. Метод выделения ДНК из биологического материала
2.2.2. Анализ полиморфизма аллелей гена GSTP1 A105G
2.2.3. Определение полиморфизма генов GSTT1 и GSTM
2.2.4. Анализ полиморфизма аллелей гена CYP1A1 A4889G
2.2.5. Определение полиморфизма гена XRCC1 С194Т
2.2.6. Определение полиморфного статуса.тена XRCC1 G280A
2.2.7. Анализ полиморфизма гена-XRCCl G399A
2.2.8. Определение полиморфизма гена XPD А751С
2.2.9. Определение полиморфного статуса гена р53 G72C
2.2.10. Определение полиморфизма гена Rbb Т137С
2.2.11. Определение полиморфизма генар21 G1026A
2.2.12. Анализ полиморфизма аллелей гена p21 G369C
2.2.13. Статистическая обработка результатов исследования
ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ
3.1. Полиморфизм гена XRCC1 G280A у больных раком желудка и у здоровых доноров

3.2. Распределение полиморфных вариантов гена ХЯСС1 0280А у г больных раком желудка в зависимости от распространенности
, опухолевого процесса
3.3. Распределение аллельных вариантов гена ХЯССІ О280А у
і больных.раком желудка в зависимости от гистологического типа
1 опухоли
3.4. Полиморфизм гена ХЯСС1 0399А у больных раком желудка.и у здоровых доноров
3.5. Полиморфизм гена ХЯСС1 0399А у больных раком желудка в зависимости от распространенности опухолевого процесса
3.6. Полиморфизм гена ХЯССІ 0399А у больных раком желудка в зависимости от гистологического типа опухоли
3.7. Полиморфизм гена ХЯССІ С194Т у больных раком желудка и у здоровых доноров
3.8. Полиморфизм гена ХЯССІ С194Т у больных раком желудка в зависимости от распространенности опухолевого процесса
3.9. Полиморфизм гена ХЯССІ С194Т у больных раком желудка в
зависимости от гистологического типа опухоли
ЗЛО. Полиморфизм гена ХРБ А751С у больных раком желудка иу здоровых доноров
3.11. Полиморфизм гена ХРЭ А751С у больных раком желудка в зависимости от распространенности опухолевого процесса
3.12. Полиморфизм гена ХРО А751С у больных раком желудка в зависимости от гистологического типа опухоли
3.13. Полиморфизм гена СУР1А1 А4889С у больных раком желудка и
, у здоровых доноров
3.14. Распределение полиморфных вариантов гена СУР1А1 А4889С у больных раком желудка в зависимости от распространенности опухолевого процесса
і 3.15. Распределение аллельных вариантов гена СУР1А1 А4889С у
| больных раком желудка в зависимости от гистологического типа
I опухоли
і 3.16. Полиморфизм гена ОБТРІ А105С у больных раком желудка и у
і здоровых доноров
3.17. Полиморфизм гена ИБТРІ А1050 у больных раком желудка в зависимости от распространенности опухолевого процесса
3.18. Полиморфизм гена ОБТР! А1050 у больных раком желудка в
І зависимости от гистологического типа опухоли
| 3.19. Полиморфизм генов С8ТТ1 и С8ТМ1 у больных раком желудка

и у здоровых доноров
3.20. Полиморфизм генов GSTT1 и GSTM1 у больных раком желудка
в зависимости от распространенности опухолевого процесса
3.21. Полиморфизм генов GSTT1 и GSTM1 у больных раком желудка
в зависимости от гистологического типа опухоли
3.22. Полиморфизм гена р53 G72C у больных раком желудка и у здоровых доноров
3.23. Распределение полиморфных вариантов гена р53 G72C у больных раком желудка в зависимости от распространенности опухолевого процесса
3.24. Распределение аллельных вариантов гена р53 G72C у больных раком желудка в зависимости от гистологического типа опухоли
3.25. Полиморфизм гена p21 G1026A у больных раком желудка и у здоровых доноров
3.26. Полиморфизм гена p21 G1026A у больных раком желудка в зависимости от распространенности опухолевого процесса
3.27. Полиморфизм гена p21 G1026A у больных раком желудка в зависимости от гистологического типа опухоли
3.28. Полиморфизм гена p21 G369C у больных раком желудка и у здоровых доноров
3.29. Полиморфизм гена p21 G369C у больных раком желудка в зависимости от распространенности опухолевого процесса
3.30. Полиморфизм гена p21 G369C у больных раком желудка в зависимости от гистологического типа опухоли
3.31. Полиморфизм гена Rbl Т137С у больных раком желудка и у здоровых доноров
3.32. Полиморфизм гена Rbl Т137С у больных раком желудка в зависимости от распространенности опухолевого процесса
3.33. Полиморфизм гена Rbl Т137С у больных раком желудка в зависимости от гистологического типа опухоли
3.34. Комбинации полиморфных вариантов генов эксцизионной репарации XRCC1 G280A, XRCC1 G399A, XRCC1 С194Т, XPD А751С у больных раком желудка
3.35. Комбинации полиморфных вариантов генов биотрансформации ксенобиотиков CYP1 Al A4889G , GSTP1 A105G, GSTM1 и GSTT1 у больных раком желудка и здоровых доноров
3.36. Комбинации полиморфных вариантов генов, участвующих в регуляции клеточного цикла р53 G72C, p21 G1026A, p21 G369C и Rbl
TI 37С у больных раком желудка и здоровых доноров

модифицированные нуклеотиды часто являются ингибиторами экзонуклеаз [44].
При реализации механизма эксцизионной репарации нуклеотидов экзонуклеазы гидролизуют 3-5 фосфодиэфирную связь нити ДНК с 3’-конца от повреждения, образуя одноцепочечный разрыв на расстоянии 21-25 нуклеотидов от повреждения со стороны его 5’-конца. Удаление модифицированного нуклеотида происходит в составе одноцепочечных фрагментов ДНК, длиной в 27-29 нуклеотидов [42, 130, 131].
Образующаяся в молекуле репарируемой ДНК одноцепочечная брешь далее заполняется с помощью ДНК-полимеразы, а фосфодиэфирная связь в остающемся одноцепочечном разрыве восстанавливается ДНК-лигазой [44].
1.6.4. Участие белка ХРБ в репарации нуклеотидов
Процесс реализации эксцизионной репарации нуклеотидов условно можно разделить на четыре этапа: а) распознавание поврежденного участка ДНК комплексом белков, включающих белок ХРС; б) раскручивание ДНК многокомпонентным комплексом ТРИН, в состав которого входит полифункциональный белок ХРО; в) удаление поврежденного фрагмента ДНК комплексом включающим ER.CC1 и ХРБ;
г) синтез комплиментарной цепи ДНК-полимеразой [130].
Показано, что поврежденные/модифицированные основания - не единственный субстрат для этой ферментной системы. ЭРН человека распознает и удаляет одиночные ошибочно спаренные нуклеотиды, а также петли, длиной в 1-3 нуклеотида [71, 120, 192]. В эксперименте на Е.соН показано, что в отличие от истинной репаративной системы, удаляющей неправильно спаренные основания, ЭРН не может идентифицировать, нуклеотид какой цепи ДНК оказывается правильным. В результате происходит вырезание неспаренных нуклеотидов из любой цепи случайным образом. При реализации эксцизионной репарации