Роль каннабиноидных рецепторов в регуляции устойчивости миокарда к действию ишемии-реперфузии

• Автор: Ласукова, Ольга Владимировна
• Шифр специальности: 14.03.03
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2011
• Место защиты: Томск
• Количество страниц: 236 с. : 17 ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ:

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Ишемические и реперфузионные повреждения сердца

1.1.1. Расстройство энергопродукции клеток миокарда как звено ишемического повреждения сердца
1.1.2. Активация свободнорадикальных процессов как звено ишемического повреждения сердца

1.1.3. Роль ионов кальция в повреждении миокарда при ишемии и реперфузии

1.1.4. Некротическая и апоптотическая гибель клетки при ишемии и

реперфузии

1.1.5 Механизмы формирования устойчивости сердца к ишемии и

реперфузии
1.2 Каннабиноиды
1.2.1. Эндогенная каннабиноидная система
1.2.2. Виды каннабиноидных рецепторов и их молекулярная
структура
1.2.3. Механизм действия каннабиноидов на клетку
1.2.4. Классификация лигандов каннабиноидных рецепторов
1.2.5. Кардиоваскулярные эффекты каннабиноидов
1.2.7. Роль каннабиноидов в формировании устойчивости миокарда к действию ишемии и реперфузии
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
2.1. Эксперименты на изолированном сердце
2.1.1. Методика изоляции сердца
2.1.2. Моделирование тотальной ишемии изолированного сердца по Лангендорфу

2.1.3. Регистрация сократительной и биоэлектрической активности изолированного сердца
2.1.4. Характеристика измеряемых параметров сократимости изолированного сердца
2.2. Биохимические методы исследования
2.2.1.Определение активности креатинфосфокиназы
2.3. Радиоиммунологические методы исследования
2.3.1. Определение содержания циклических нуклеотидов (цАМФ и цГМФ) в экстрактах ткани миокарда
2.3.2. Измерение коронарного протока
2.3.3 Оценка аритмий
2. 4. Фармакологические агенты, использованные в работе
2.4.1. Агонисты каннабиноидных рецепторов
2.4.2. Антагонисты каннабиноидных рецепторов
2.4.3. Препараты для фармакологического изучения роли сигнальных систем в реализации кардиотропных эффектов агонистов каннабиноидных
рецепторов
2. 5. Статистическая обработка результатов
ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
3.1. Влияние агонистов и антагонистов каннабиноидных рецепторов на некротические повреждения кардиомиоцитов при ишемии и реперфузии
3.1.1. Влияние агониста каннабиноидных рецепторов ГШ-210 на резистентность сердца к действию ишемии и реперфузии
3.1.2. Влияние агониста СВ1 и СВ2 каннабиноидных рецепторов СР 55,940 на резистентность сердца к действию ишемии и реперфузии
3.1.3. Влияние агониста СВ1 каннабиноидных рецепторов АСРА на резистентность сердца к действию ишемии и реперфузии

3.1.4. Влияние агониста СВ2 каннабиноидных рецепторов JWH 133 на устойчивость сердца к действию ишемии и реперфузии
3.1.5 Влияние агонистов1 каннабиноидных рецепторов на резистентность сердца к действию ишемии и реперфузии
3.1.6 Роль эндогенных агонистов каннабиноидных рецепторов миокарда в формировании устойчивости сердца к действию ишемии и реперфузии
3.1.7 Исследование роли СВ1 и СВ2 каннабиноидных рецепторов в
реализации кардиопротекторного действия HU-
3.2. Участие каннабиноидных рецепторов в регуляции сократительной функции
миокарда
3,2.1. Участие каннабиноидных рецепторов в регуляции частоты сердечных сокращений
3.2.1.1 Влияние агониста СВ1 и СВ2 каннабиноидных рецепторов HU-210 на частоту сердечных сокращений
3.2.1.2 Влияние агониста СВ1- и СВ2- каннабиноидных рецепторов СР 55.940 на частоту сокращений изолированного сердца
3.2.1.3 Влияние агониста СВ1- рецепторов АСРА на частоту сокращений изолированного сердца
3.2.1.4. Влияние агониста СВ2- каннабиноидных рецепторов JWH 133 на частоту' сокращений изолированного сердца
3.2.1.5 Влияние эндогенного агониста каннабиноидных рецепторов анандамида на частоту сердечных сокращений
3.2.1.6 Влияние агониста каннабиноидных рецепторов мет-анандамида на
частоту сердечных сокращений
3.2.1.7 Влияние блокаторов СВ1- и СВ2-каннабиноидных рецепторов на
частоту сердечных сокращений
3.2.1.8 Исследование роли СВ1- и СВ2-каннабиноидных рецепторов в
реализации хронотропного эффекта НИ-

ИаЛН’-обмена [Катцунг Б.Г. и Чаттерье К., 1998; Лакомкин В.Л. и др., 2002; Ланкин ВВ., 2000; 2001; Ласукова Т.В. и др., 1997; Писаренко О.И. и др., 2003; Сыркин A.C., 2003; Шалаев С.В. и др., 2002; Чернявский А.М. и др., 1996; Grover G.J. et al., 1995; Moukarbel G.V. et al., 2004; Tsuchida A. et al., 2002]. Основными «точками приложения» указанных препаратов являются:
- увеличение устойчивости миокарда к действию ишемии-реперфузии за счет уменьшения преднагрузки и постнагрузки на миокард и, как следствие, снижение потребности миокарда в кислороде (нитраты, нитриты);
- уменьшение потребности ишемизированного миокарда в кислороде в результате снижения частоты и силы сердечных сокращений (ß-адреноблокаторы);
- замедление процессов некротической дегенерации ишемизированных клеток за счет ингибирования липоперекисных реакций путем применения антиоксидантов [Ланкин В.В., 2000, 2001; Лакомкин В.Л. и др., 2002];
- ограничение Са2+-перегрузки и сохранение АТФ в ишемизированных кардиомиоцитах (антагонисты кальция, активаторы митохондриальных КАГФ-каналов; блокаторы Ма+/Н+-обмена); [Лакомкин В.Л. и др., 2002; Писаренко О.И. и др., 2003; Шалаев С.В. и др., 2002; Grover G. J. et al., 1995; Moukarbel G.V. et al., 2004; Tsuchida A. et al., 2002; FukudaH. et al., 2001].
К сожалению, область терапевтического применения данных препаратов ограничена наличием побочных эффектов и противопоказаний. Нельзя не учитывать тот факт, что и механизмы ишемических и реперфузионных повреждений миокарда изучены далеко не полностью. Кроме того, применяемые в клинической практике фармакологические агенты для лечения ОИМ (лидокаин, ß-адреноблокаторы, нитраты, антагонисты кальция) неспособны существенно повлиять на ишемические и реперфузионные повреждения сердца. Это связано с тем, что пациенты с ОИМ попадают в стационар обычно через 2 — 3 ч после возникновения коронаротромбоза, то есть тогда, когда ишемическое повреждения миокарда уже произошло (необратимые