Реактивность макрофагальной системы при фибропластических процессах воспалительного генеза: оценка, механизмы регуляции и патогенетическое значение

• Автор: Шварц, Яков Шмульевич
• Шифр специальности: 14.03.03
• Научная степень: Докторская
• Год защиты: 2011
• Место защиты: Новосибирск
• Количество страниц: 356 с. : 37 ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ
ВВЕДЕНИЕ

РАЗДЕЛ 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

ЧАСТЬ 1Л. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ФИБРОПРОЛИФЕРАТИВНЫХ ПРОЦЕССОВ

ГЛАВА 1Л.1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ПАТОГЕНЕЗЕ ГЕПАТОФИБРОЗА

IЛЛЛ Л. Продукция соединительной ткани при развитии гепатофиброза

1Л Л Л Л Л. Общая характеристика СТ при гепатофиброзе

1Л ЛЛЛ.2. Механизмы продукции соединительной ткани

1 Л.1.1.1.3. Клетки-продуценты соединительной ткани

1.1.1.1.2. Механизмы фиброгенного дейс гвия макрофагов

1.1.1.1.2.1. Воспалительная Мн-Мф инфильтрация как источник фиброгенных факторов.

1.1.1.1.2.2. Трансформирующий фактор роста-бета (ТФР-(3)
1.1.1.1.2.3. Фактор роста соединительной ткани (СГОР)
1.1.1Л .2.4. Фактор роста, происходящий из тромбоцитов (РОСЕ7)
1.1.1Л .2.5. Факторы роста фибробластов (РСЩ
1.1.1Л .3. МЕХАНИЗМЫ АНТИФИБРОЗНОГО ДЕЙСТВИЯ МФ
1.1 Л. 1.3.1. Металлопротеиназы и тканевые ингибиторы металлопротеиназ
1.1.1.1.3.2. Фактор некроза опухоли-а (ТНФ-а)
1.1.1.1.3.3. Интерлейкин-1 бета (ИЛ-ф)
1.1.1.1.3.4. Интерферон-гамма (ИФН-у)
1.1.1.1.4. Молекулярные механизмы функционального антагонизма провоспалительных
цитокинов и ТФР-Р
ГЛАВА 1Л.2. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ФИБРОЗНОМ ПРОЦЕССЕ ПРИ,
АТЕРОСКЛЕРОЗЕ
1.1.2.2.1. ОСНОВНЫЕ ВАРИАНТЫ АТЕРОСКЛЕРОЗ ИЧЕСКОГО ПОВРЕЖДЕНИЯ СОСУДОВ
1.1.2.2.2. АТЕРОСКЛЕРОТИЧЕСКОЕ ПОРАЖЕНИЕ СОСУДОВ КАК ХРОНИЧЕСКИЙ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЙ И ФИБРОПЛАСТИЧЕСКИЙ ПРОЦЕСС
1.1.2.2.3. ПРО- И АН ГИВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ/ФИБРОГЕННЫЕ ЦИТОКИНЫ В АТЕРОГЕНЕЗЕ
ГЛАВА 1.1.3. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О РОЛИ МФ В РАЗВИТИИ,
НЕФРОСКЛ ЕРОЗА
1.1.3.3.1. ЗНАЧЕНИЕ Мн-Мф ИНФИЛЬТРАЦИИ
1.1.3.3.2. ПРОДУЦЕНТЫ СТ ПРИ РАЗВИТИИ НЕФРОСКЛЕРОЗА
1.1.3.3.3. ДЕГРАДАЦИЯ СТ ПРИ РАЗВИТИИ НЕФРОСКЛЕРОЗА
ЧАСТЬ 1.2. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О РЕАКТИВНОСТИ МФ И СМФ В
ЦЕЛОМ
ГЛАВА 1.2.1. КЛАССИЧЕСКАЯ АКТИВАЦИЯ И ГИПЕРРЕАКТИВНОСТЬ МФ
1.2.1.1. Общая характеристика примирования и активации Мф
1.2.1.1.1. История и общая характеристика
1.2.1.1.2. Критерии активации
1.2.1.2. Молекулярные механизмы активации
1.2.1.2.1. Примирование
1.2.1.2.2. Разрешающий сигнал
1.2.1.3. ГИПЕРРЕАКТИВНОСТЬ МФ НА УРОВНЕ ПОПУЛЯЦИЙ
ГЛАВА 1.2.2. ГИПОРЕАКТИВНОСТЬ МФ
1.2.2.1. ЭНДОТОКСИНОВАЯ ТОЛЕРАІ ІЗ IЮСТЬ
1.2.2.1.1. История и общая характеристика

1.2.2.1.2. ЛПС-толерантный фенотип Мф
1.2.2.1.3. Молекулярные механизмы
1.2.2.2. Альтернат ивно активированные Мф
1.2.2.2.1. Т112-цитокин-индуцированные ааМФ
1.2.2.2.2. ааМф II типа
1.2.2.2.3. М1-М2 поляризация
ЧАСТЬ 1.3. ЛИПИДНЫЙ ОБМЕН ПРИ ВОСПАЛЕНИИ И ЕГО УЧАСТИЕ В РЕГУЛЯЦИИ
РЕАКТИВНОСТИ МФ
ГЛАВА 1.3.1. ИЗМЕНЕНИЯ ЛИПИДНОГО ОБМЕНА ПРИ ВОСПАЛЕНИИ
1.3.1.1. Триглицериды
1.3.1.2. MEBAJ10IIAT НЫЙ ПУТЬ
1.3.1.3. Холестерин
ГЛАВА 1.3.2. ОКСИСТЕРОЛЫ, LXR И РЕАКТИВНОСТЬ МФ
1.3.2.1. РОЛЬ ОКСИСТЕРОЛОВ И LXR В ЛИПИДНОМ ОБМЕНЕ ПРИ ВОСПАЛЕНИИ
1.3.2.2. ОКСИСТЕРОЛЫ В LXR-НЕЗАВИСИМОЙ РЕГУЛЯЦИИ
1.3.2.3. ОКСИСТЕРОЛЫ И LXR В РЕГУЛЯЦИИ ФУНКЦИЙ Мф ПРИ ВОСПАЛЕНИИ
РАЗДЕЛ 2. СОБСТВЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ
ЧАСТЬ 2.1. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
ЧАСТЬ 2.2. РЕАКТИВНОСТЬ МФ ПРИ ХРОНИЧЕСКОМ ВОСПАЛЕНИИ И
ПОСТВОСПАЛИТЕЛЬНОМ ФИБРОЗЕ
ГЛАВА 2.2.1. РЕАКТИВНОСТЬ МФ ПРИ РАЗВИТИИ ГЕПАТОФИБРОЗА
2.2.1.1. СМф при развитии ССц-гепатофиброза
2.2.1.1.1. Общая характеристика функционального состояния Мф при СС14-гепатофиброзе
2.2.1.1.1.1. Макрофаги печени
2.2.1.1.1.2. Внепеченочные отделы СМФ
2.2.1.1.1.2. Реактивность Мф при СС14-гепатофиброзс
2.2.1.1.2.1. Макрофаги печени
2.2.1.1.2.2. Внепеченочные отделы СМФ
2.2.1.1.2.3. СМФ в целом
2.2.1.2. Сис 1ЕМНЛЯ ЭНДОТОКСИНЕМИЯ КАК ФАКТОР ГИПОРЕЛКТИВНОСТИ СМф}пРИ СО ,4-ГЕПЛТОФИБРОЗЕ
2.2.1.3. ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТ ОЯНИЕ И РЕАКТИВНОСТЬ МФ ПРИ ЗАТЯЖНОМ ВИРУСНОМ ГЕПАТИТЕ ЧЕЛОВЕКА
2.2.1.3.1. Показатели функциональной активности СМФ при лечении вирусного гепатита продигиозаном
2.2.1.3.2. Показатели терапевтической эффективности продигиозана при лечении больных вирусным гепатитом
2.2.1.4. ЛИПИДНЫЙ ПРОФИЛЬ СЫВОРОТКИ КРОВИ ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ СИСТЕМНОЙ ЭНДОТОКСИИЕМИИ
ГЛАВА 2.2.2. ГИПЕРЛИПИДЕМИЯ И ЭНДОТОКСИНЕМИЯ КАК ФАКТОРЫ
РЕАКТИВНОСТИ СМФ ПРИ АТЕРОГЕНЕЗЕ
2.2.2.1. ЭНДОТОКСИН-ЛИПОПРОГ ЕИНОВЫЕ КОМПЛЕКСЫ В АТЕРОГЕНЕЗЕ
2.2.2.1.1. Формирование эндотоксин-липопротеиновых комплексов при гиперлипидемиях.
2.2.2.1.2. Активность лецитин-холестерин-ацилтрансферазы (JIXAT) при формировании эндотоксин-липопротеиновых комплексов
2.2.2.1.3. Клиренс эндотоксин-ЛПНП комплексов
2.2.2.1.4. Аккумуляция комплексов эндотоксин-липопротеины низкой плотности в макрофагах
2.2.2.1.5. Связывание и включение 1251-ЛПНП и 1251-ЛПНП-ЛПС в эксплантаты аорты крыс

2.2.2.1.6. Влияние хронической эндотоксинемии на содержание ХС и ЭХС в артериальной ткани . у мышей C57BI/6, находившихся на ХС диете
ГЛАВА 2.2.3: ХАРАКТЕР ГРАНУЛЕМАТОЗНОГО ВОСПАЛЕНИЯ, ВЫЗВАННОГО
ФИБРОГЕННЫМИ НЕФИБРОГЕННЫМ МАТЕРИАЛОМ ПРИ ГЕНЕТИЧЕСКИ'* ОБУСЛОВЛЕННЫХ РАЗЛИЧИЯХ РЕАГИРОВАНИЯ ОМГР И РЕАКТИВНОСТИ? СМФ
2.2.3.1. Реакция СМФназимозан у иибредных мышей разных линий
2.2.3.1.1. Зимозан-индуцированные гранулемы
2.2.3.1.2. Содержание коллагена
2.2.3.1.3. Численность клеток Купфера (КК), захват ими коллоидного угля
2.2.3.1.4. Содержание ПГЕ2 в ткани печени
2.2.3.2. Реакция СМФ на двуокись кремния у инбредных мышей разных линий
2.2.3.2.1. 8Ю2-индуцированные гранулемы
2.2.3.2.2. Содержание коллагена
2.2.3.2.3. Численность клеток Купфера (КК), захват ими коллоидного угля
2.2.3.2.4. Содержание ПГЕ2 в ткани печени
2.2.3.3.5. Миелопоэз в костном мозге
ГЛАВА 2.2.4. ЛИПИД-ЗАВИСИМЫЕ МЕХАНИЗМЫ РЕГУЛЯЦИИ РЕАКТИВНОСТИ
СМФ В ФИБРОГЕНЕЗЕ I,
2.2.4.1. Исследование липид-зависимых механизмов регуляции реактивности СМФ в ФИБР031 ЮМ ПРОЦЕССЕ IN VIVO
2.2.4.1.1. Аккумуляция триглицеридов, ХС, эфиров ХС и оксистеролов в ткани печени при СС14- или
зимозан-индуцированном воспалении
2.2.4.1.2. Влияние ХС-диеты, ингибиторов ОМГ-редуктазы и мевалоната на содержание коллагена в ткани печени при Z- и СС14-индуцированным гепатите
2.2.4.1.3. Влияние ХС-диеты на экспрессию мРНК ТФР -ß в ткани печени npH'Z- и СС14-индуцированным гепатите
2.2.4.1.4. Влияние ХС-диеты на реактивность СМФ
2.2.4.1.4.1. Действие ХС диеты на ЛПС-индуцированный уровень ФНО-а в сыворотке крови..
2.2.4.1.4.2. Действие ХС диеты на Z-индуцированный гранулемогенный ответ и численность клеток Купфера
2.2.4.1.4.3. Действие ХС диеты на Z-индуцированный миелопоэтический ответ в костном
мозге
2.2.4.2. Исследование липид-зависимых механизмов регуляции реактивности СМФ в фиброзном процессе in vitro
2.2.4.2.1. Действие ХС и ОС на экспрессию и продукцию провоспалительных цитокинов в Мф.
2.2.4.2.2. Действие ХС, ОС и других агонистов ядерных гормональных рецепторов на продукцию
ТФР-ß в Мф
2.2.4.2.2.1. Действие ХС, ОС и других агонистов ядерных рецепторов на продукцию ТФР-ß в рекрутированных Мф, культивируемых в присутствии или отсутствии мевалоната и ЛПС.
2.2.4.2.2.2. Действие ЛПС и мевалоната на продукцию ТФР-ß в культуре рекрутированных
Мф, полученных у мышей, находившихся на ХС диете
2.2.4.2.2.3. Продукция ТФР-ß в культуре толерантных к эндотоксину перитонеальных Мф и влияние на нее мевалоната
РАЗДЕЛ 3. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
ЧАСТЬ 3.1. РЕАКТИВНОСТЬ МФ И УРОВЕНЬ ФИБРОГЕННОГО ОТВЕТА ПРИ ГРАНУЛЕМАТОЗНОМ ВОСПАЛИТЕЛЬНОМ ПРОЦЕССЕ У МЫШЕЙ РАЗНЫХ ЛИНИЙ'
ГЛАВА 3.1.Г РЕАКТИВНОСТЬ МФ СИСТЕМЫ ПРИ SI02- И Z-ИНДУЦИРОВАННОМ
ВОСПАЛЕНИИ
3.1.1.1. Динамика Si02- и Z-индуцированного гранулемогенеза и популяции КК

соответственно, величину поствоспалительного фиброза. В понятном смысле это не столько down-регуляция уровня поствоспалительного фиброза, сколько купирование/превенция процесса на его инициальной стадии [129]. Аналогичным образом, подавление активности провоспалительных цитокинов, казалось бы стимулирующих деградацию СТ, очень часто уменьшает выраженность фиброза, поскольку происходит не столько модуляция фибропролиферативного процесса, сколько его предотвращение на ранних/инициальных стадиях. Когда рекрутированные в зону повреждения Мн дифференцируются и активируются, способность этих клеток отвечать на ТФР-Р и аутокринно поддерживать продукцию ТФР-Р снижается, начинает преобладать иммуносупрессивная активность ТФР-р, в частности ТФР-Р-индуцированное снижение продукции провоспалительных медиаторов и цитокинов, индукция антагониста рецептора к ИЛ-1р и подавление функций Т-клеток, направленные на разрешение/ограничение воспаления. В результате, пародоксально, но и на стадии сформирированной инфильтрации высокие концентрации ТФР-Р в организме способны в определенных условиях препятствовать развитию фиброза, обрывая воспалительный ответ [129].
Хотя существуют экспериментальные доказательства резкого снижения фиброзного ответа у животных с нарушенными функциями ТФР-р [195, 311, 773, 1503], плейотрон-ность этого цитокина не позволяет применять такой подход для терапии фибропролиферативных заболеваний из-за неприемлемых побочных эффектов [1315, 1412].
1.1.1.1.2.З. Фактор роста соединительной ткани (CTGF). Через активацию Smad ТФР-Р ир-регулирует экспрессию ряда генов, важных для формирования экстрацел-люлярного матрикса, в том числе фактор роста соединительной ткани (CTGF), усиливающий фиброгенные эффекты ТФР-Р [1050]. В покоящихся Фб и Фб-подобных клетках CTGF экспрессируется чрезвычайно слабо, но при фибропролиферативных процессах в печени [1036], сердечно-сосудистой системе [1171], почках [636, 1419], коже [617, 97, 1248], легких [110], щитовидной железе [324] и др. органах его экспрессия значительно возрастает [754]. Блокада синтеза CTGF in vivo применением малых интерферирующих РНК ограничивает развитие гепатофиброза [464, 767], а у мышей, гетрозиготных по делении гена CTGF дефекты синтеза и структуры СТ приводят к нарушениям остеогенеза и скелета и вызывают смерть животных сразу же после их рождения [638]. CTGF может непосредственно связываться с ТФР-Р, усиливая активность последнего путем повышения аффинности ТФР-р к его рецепторам [98]. Еще один CTGF-зависимый механизм усиления эффектов ТФР-Р - транскрипционная супрессия Smad7, негативного регулятора ТФР-р, через индукцию транскрипционного фактора T1EG-1 [1408]. При сравнении провоспа-