Ассоциация полиморфизма генов NR3C1 и MDR1 с терапевтической резистентностью и глюкокортикоидной терапией у больных бронхиальной астмой

• Автор: Симакова, Мария Александровна
• Шифр специальности: 14.01.25
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2011
• Место защиты: Санкт-Петербург
• Количество страниц: 118 с. : 17 ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Тяжелая бронхиальная астма и понятие терапевтической резистентности

1.1.1. Факторы, предрасполагающие к неконтролируемому течению заболевания

1.1.2. Патогенетические и морфологические особенности формирования терапевтической резистентности

1.1.3. Новое в терапии терапевтически резистентной астмы

1.2. Фармакогенетические аспекты тяжелой бронхиальной астмы и терапевтической резистентности

1.2.1. Ген мультилекарственной резистентности (MDR1 ген)

1.2.2. Однонуклеотидные замены в гене MDR1. Влияние полиморфизма С3435Т гена MDR1 на функцию Р-гликопротеина
1.2.3. Зависимость фармакокинетики и фармакодинамики лекарств от генотипа MDR 1 гена
1.2.4. Ингибирование Р-гликопротеина
1.2.5. Зависимость восприимчивости к заболеваниям от генотипа
MDR1 гена
1.2.6. Ген глюкокортикоидного рецептора
1.2.7. Механизмы снижения чувствительности к ГКС
1.2.7. Полиморфизм гена NR3C
Глава 2. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА МАТЕРИАЛОВ И МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЯ
2.1. Общая характеристика обследованных больных
2.2. Молекулярно-генетические методы исследования
2.2.1. Выделение ДНК из лейкоцитов периферической крови
2.2.2. Идентификация аллельных вариантов гена NR3C
2.2.3. Идентификация аллельных вариантов гена MDR

2.3. Статистическая обработка данных
Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
3.1. Общая характеристика группы больных Б А
3.2. Гормонозависимый патогенетический вариант БА
3.3. Характеристика группы терапевтически резистентной БА
3.4. Анализ групп гормонозависимых и терапевтически резистентных больных БА
3.5. Влияние полиморфизма генов ІУПЖІ и N1130 на формирование предрасположенности к БА и терапевтической резистентности у пациентов с тяжелой БА
3.5.1. Анализ распределения полиморфных аллелей С3435Т гена МОЮ
в обследованных группах
3.5.2. Распределение полиморфных аллелей С3435Т гена МБШ в
группе БА в зависимости от клинико-анамнестических данных
3.5.3. Распределение полиморфных аллелей С3435Т гена ІУПЖІ в
группе БА в зависимости от наличия гормонозависимости
3.5.4. Анализ распределения полиморфных аллелей С3435Т гена МБР! в обследованных группах в зависимости от наличия терапевтической резистентности
3.5.5. Анализ распределения полиморфных аллелей С200А (Я23К),
А1220Т (N3638), Т1808А (І1е559Азп), С2317А (Уа1729І1е), Т2373С (Ие747МеО гена глюкокортикоидного рецептора (N1^3(31) в обследованных группах
Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
ВЫВОДЫ
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
АТБ Американское Торакальное Общество
Pgpl70 Р-гликопротеин
однонуклеотидные полиморфизмы
Sgaw удельная проводимость бронхов
БА бронхиальная астма
БСГТ без системной гормональной терапии
ГЗБА гормонозависимая бронхиальная астма
ГКС глюкокортикостероиды
ГОЭ глюкокортикоид-отвечающий элемент
ГР глюкокортикоидный рецептор
ГЭРБ гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь
ДДБА длительно действующие Р2-аГОНИСТЫ
Днк дезоксирибонуклеиновая кислота
дсд ДНК связывающий домен
ЖЕЛ жизненная ёмкость легких
игкс ингаляционные глюкокортикостероиды
лпз лимфопролиферативные заболевания
лсд лиганд связывающий домен
МОС50 мгновенная объёмная скорость после выдоха 50% ФЖЕЛ
МОС75 мгновенная объёмная скорость после выдоха 75% ФЖЕЛ
мРНК матричная рибонуклеиновая кислота
ОФВ1 объем форсированного выдоха за первую секунду
ПОСвыд пиковая объемная скорость выдоха
ПСВ пиковая скорость выдоха
ІІЦР полимеразная цепная реакция
СБА бронхиальная астма средней степени тяжести
СГКС системные глюкокортикостероиды
СРБА стероидорезистентная бронхиальная астма
ТБА бронхиальная астма тяжелого течения
ТРБА терапевтически резистентная бронхиальная астма
ТЧБА терапевтически чувствительная бронхиальная астма
ФВД функция внешнего дыхания
ФЖЕЛ форсированная жизненная ёмкость легких
ХСН хроническая сердечная недостаточность

Суть явления РНК-интерференции заключается в том, что siPHK вызывают специфическую деградацию РНК-мишени, последовательность которой комплементарна антисмыслвой цепи siPHK. Использование данного метода приводило к снижению уровня эндогенного Pgpl70 на 80% и восстановлению чувствительности раковых клеток к цитостатику (Логашенко Е.Б., 2006).
1.2.5. Зависимость восприимчивости к заболеваниям от генотипа
MDR1 гена
В ряде клинических работ изучается связь полиморфизма гена MDR1 с восприимчивостью к некоторым заболеваниям. Большая группа исследований посвящена воспалительным заболеваниям кишечника. Впервые немецкие и шведские коллеги обнаружили, что у больных с неспецифическим язвенным колитом (НЯК) достоверно чаще встречался аллель 3435Т и генотип 3435ТТ при сравнении со здоровой популяцией (Schwab М. et al., 2003; Но G. et al., 2005). В двух работах на основании метанализа 17 исследований, была показана достоверная ассоциация 3435Т аллеля и генотипа 3435ТТ гена MDR1 с НЯК и болезнью Крона (Onnie C. et al, 2006; Annese V. et al., 2006).
Отечественными учеными в последние годы активно проводится изучение гена MDR1 у больных гематологического профиля. Так, результаты исследований ученых из Новосибирска показали, что из четырех наиболее широко распространенных однонуклеотидных замен в гене MDR1 (С6+139Т, С1236Т, G2677T, С3435Т) с устойчивостью к ЛПЗ ассоциирован мутантный аллель 3435Т в 26 экзоне гена MDR1. Впервые было показано, что функциональная активность Р-гликопротеина у больных неходжкинскими лимфомами ассоциирована со степенью злокачественности опухоли: достоверно более высокий уровень активности показан для больных с высокой степенью злокачественности (Горева О.Б., 2007). В Санкт-