Прогностический потенциал молекулярно-генетических повреждений у больных миелодиспластическим синдромом и острым миелоидным лейкозом

• Автор: Иванова, Марина Петровна
• Шифр специальности: 14.01.21
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2011
• Место защиты: Санкт-Петербург
• Количество страниц: 88 с. : 24 ил.

СОДЕРЖАНИЕ

ВВЕДЕНИЕ
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ, ИСПОЛЬЗОВАННЫХ В РАБОТЕ 1О
ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О РОЛИ ЦИТОГЕНЕТИЧЕСКИХ И МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ В ДИАГНОСТИКЕ И ОПРЕДЕЛЕНИИ ПРОГНОЗА У БОЛЬНЫХ МИЕЛОДИСПЛАСТИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ И ОСТРЫМ МИЕЛОИДНЫМ ЛЕЙКОЗОМ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)
1.1. Клиническая и биологическая значимость генетических маркеров
при миелодиспластическом синдроме (МДС)
1.2. Клиническое и биологическое значение генетических нарушений
при остром миелоидном лейкозе (ОМЛ)
1.3. Прогностическая значимость выявления мутаций генов РЬТЗ и
ЫРМ1 у больных миелодиспластическим синдромом и острым миелоидным лейкозом
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ, МЕТОДЫ И ОБЪЕКТ ИССЛЕДОВАНИЯ
2.1. Общая характеристика больных МДС и ОМЛ
2.2 Цитогенетический метод исследования клеток костного мозга и
периферической крови
2.3. Метод полимеразно-цепной реакции (ПЦР)
2.4 Статистическая обработка полученных данных

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ГЕНЕТИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ У
БОЛЬНЫХ МДС
3.1 Клинико-гематологическая характеристика больных МДС
3.2 Результаты цитогенетических исследований у больных МДС
3.3 Изучение мутационного статуса больных МДС
ГЛАВА 4. РЕЗУЛЬТАТЫ ЦИТОГЕНЕТИЧЕСКИХ И МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ У БОЛЬНЫХ ОМЛ
4.1 Общая характеристика больных ОМЛ
4.2 Результаты цитогенетических исследований у пациентов с ОМЛ
4.3 Сравнительный анализ вариантов кариотипа и возраста пациентов с ОМЛ
4.4 Изучение мутационного статуса больных ОМЛ
4.5 Сравнительная оценка выживаемости больных ОМЛ в зависимости от мутационного статуса
ГЛАВА 5. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ (ЗАКЛЮЧЕНИЕ)
ВЫВОДЫ
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ
АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ
Цитогенетические нарушения при миелодиспластическом синдроме (МДС) и остром миелоидном лейкозе (ОМЛ) выявляются у 50-60% больных. Кариотип играет важную роль как на этапе верификации диагноза, при определении цитогенетических и морфологических корреляций, так и при оценке прогноза заболевания, выборе тактики терапии (Сптуас1е Б.,2009) и является одним из принципиальных факторов прогноза у больных МДС и ОМЛ. Согласно варианту кариотипа, больных МДС и ОМЛ относят к группам различного прогноза (хорошего, промежуточного, плохого). Однако вариабельность течения и прогрессирования заболевания неоднородны у больных в пределах одинаковых цитогенетических нарушений (СгШеге А. е1 а1., 2009; Мгохек К. а1., 2007). Так, выживаемость больных в груцпе благоприятного прогноза не всегда высока; напротив, в группе больных с плохим прогнозом у отдельных пациентов наблюдается благоприятное течение заболевания. В то же время информационная ценность отдельных видов хромосомных поломок также остается неопределенной. Наряду с этим, современная тенденция к индивидуализации терапии также обуславливает поиск новых факторов прогноза.
В настоящее время развитие МДС и ОМЛ рассматривается как многоступенчатый процесс, в течение которого возникают множественные молекулярно-генетические повреждения, приводящие к нарушению равновесия между процессами пролиферации, апоптоза и дифферепцировки клеток. Согласно современным данным литературы, непосредственную роль в инициации МДС и ОМЛ играют мутации генов РЬТЗ и МРМ1. Особый интерес представляет изучение сочетанного влияния мутаций генов РЬТЗ и ИРМ1 на прогноз у больных МДС и ОМЛ с целью улучшения верификации
цитогенетическим риском с изолированной мутацией NPM1 гена (NPM1+/ FLT3-) имеют определенно лучший ответ на индукционную терапию, хорошую общую выживаемость по сравнению с пациентами без мутации NPM1. Действительно, мутации NPM1 обеспечивают благоприятный прогноз развития заболевания только в отсутствие мутаций FLT3 (Verhaak R G et al., 2005, Dohner К. et al., 2005). Dohner К. с соавторами (Dohner К. et al., 2003) сообщают о том, что 5-летняя выживаемость у пациентов с мутационным статусом NPM1+/ FLT3- оказалась на 60% выше, чем у пациентов с CBF или с нормальным кариотипом. Мутации NPM1 гена остаются относительно стабильными на всех этапах развития заболевания. Из 32 пациентов, у которых мутация NPM1 гена была выявлена при диагностике и сохранялась в рецидиве, только у трёх больных была потеряна (что объясняется, возможно, возникновением новых цитогенетических аномалии у двух из них).
Fallini и соавторы (Falini В. et al., 2005) ранее сообщали о том, что

мутации гена NPM1 обнаруживали только у больных de novo ОМЛ и ни одного случая вторичного ОМЛ. Однако, Dohner К. с соавторами позже сообщили о наличии мутаций у больных вторичным ОМЛ. Отмечено было стабильное присутствие мутаций NPM1 гена, по данным разных исследователей, во время рецидива заболевания (Boissel N et ah, 2005). Таким образом, исследования показали, что мутации гена NPM1 могут быть использованы в качестве молекулярного маркера для отслеживания персистенции болезни и определения минимальной резидуальной болезни.
Fallini и соавторы также показали, что описанные мутации ассоциированы

с некоторыми клиническими признаками, включающими: выявление данных генетических нарушений у 50-60% больных ОМЛ с нормальным кариотипом, низкая экспрессия CD 34+ и высокая вероятность наличия у пациентов с ОМЛ мутации гена FLT3 (FLT3-ITD). Ассоциаций с повреждениями других генов (Р53, N-ras) обнаружено не было.