Клиническая эффективность ex vivo активированных аллогенных NK-клеток при метастатических плевритах.

• Автор: Синельников, Игорь Евгеньевич
• Шифр специальности: 14.01.12
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2012
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 100 с. : 35 ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ
Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
1.1, Современные подходы в лечении больных опухолевым плевритом
1.2. Внутриплевральная иммунотерапия опухолевых плевритов
Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
2.1. Общая характеристика больных
2.2. Методика проведения внутриплевральной иммунотерапии ИЛ-2
2.2.1. Исследование фенотипов мононуклеарных клеток, полученных из плеврального выпота больных с метастатическим плевритом, активированных in vivo интерлейкином-2 в процессе внутриплевральной иммунотерапии
2.3. Методика внутриплевральной иммунотерапии аллогенными актвиированными ex vivo NK-клетками и ИЛ-
2.3.1. Исследование морфофункциональных характеристик и фенотипов клеток, полученных из мнононуклеаров периферической крови здоровых доноров, активированных
в среде с ИЛ-
Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ
3.1. Исследование морфофункциональных характеристик и фенотипа активированных лимфоцитов
3.1.1 Характеристика aNK, полученных из монононуклеаров
периферической крови здоровых доноров, активированных в среде с ИЛ-
3.1.2. Иммунофенотип и киллерная активность активированных ИЛ-2 (Ронколейкином) МНК, выделенных из плеврального выпота больных с метастатическим плевритом
3.1.3. Сравнение иммунофенотипа активированных ИЛ-2 лимфоцитов периферической крови доноров и злокачественного экссудата
3.2. Клиническая эффективность внутриплевральной иммунотерапии
3.2.1. Результаты внутриплевральной иммунотерапии
интерлейкином-2 (Ронколейкином) в группе А

3.2.1.1. Эффективность внутриплевральной иммунотерапии ИЛ-
в группе А, подгруппе больных раком молочной железы
3.2.1.2. Эффективность внутриплевральной иммунотерапии в группе А, подгруппе больных с различными злокачественными опухолям
3.2.1.3. Отдаленные результаты внутриплевральной иммунотерапии ИЛ-2 в группе А
3.2.1.4. Токсичность внутриплевральной иммунотерапии ИЛ-
в группе А
3.2.2. Результаты внутриплевральной иммунотерапии ИЛ-
(Ронколейкином) и активированными ex vivo NK-клетками в группе Б
3.2.2.1. Эффективность внутриплевральной иммунотерапии активированными ex vivo аллогенными NK-клетками
в группе Б, подгруппе больных раком молочной железы
3.2.2.2. Эффективность внутриплевральной иммунотерапии активированными ex vivo аллогенными NK-клетками и ИЛ-2 в группе Б, в подгруппе больных с различными злокачественными опухолями
3.2.2.3. Отдаленные результаты внутриплевральной иммунотерапии активированными ex vivo аллогенными NK-клетками и ИЛ-
в группе Б
3.2.2.4. Токсичность внутриплевральной иммунотерапии активированными ex vivo аллогенными NK-клетками
и ИЛ-2 в группе Б
3.3. Сравнение эффективности внутриплевральной иммунотерапии в группах А и Б
ОБСУЖДЕНИЕ
ВЫВОДЫ
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
Список сокращений

MHC-I

TNF-a

М3 РФ МК

нанометр
activated natural killer cells активированные натуральные киллерные клетки
European Society for Medical Oncology - Европейское Общество
Медицинской Онкологии
триплетный кислород
синглетный кислород
киллингингибирующий рецептор
major histocompatibility complex - главный комплекс
гистосовместимости I типа
National Comprehensive Cancer Network
National Cancer Institute - Национальный Онкологический
Институт США
natural killer cell - натуральный киллер
tumor necrosis factor - фактор некроза опухолей альфа
без дополнительного уточнения
Европейский Союз
интерлейкин-
килодальтон
лимфокин-активированные киллеры милиграмм
Министерство здравоохранения Российской Федерации меланома кожи
международная классификация болезней, 10-я версия, миллилитр
мононуклеарные клетки немелкоклеточный рак легкого невыявленный первичный очаг

ОИЛ, отмечалась их пролиферация и увеличение СБЗ+, СБ4+ и СН8+ Т-клеток [21, 36, 56]. Высокая эффективность применения ЛАК при лечении опухолевых плевритов была показана и в сочетании с другими иммуномодуляторами, в частности, с бактериальным стрептоккоковым препаратом ОК-432, используемым в Японии для адъювантной иммунотерапии рака. Одним из вероятных механизмов действия данного препарата является его способность стимулировать выработку цитокинов, в том числе и ИЛ-2 [64]. ОК-432 при внутриплевральном введении приводил к редукции экссудата у 60% больных, тогда как эффект комбинированной ОК-432 и ЛАК терапии составил 90-96%. Показатели выживаемости у больных при этом значительно превысили аналогичные показатели при проведении химиотерапии (р<0.002) [21, 48]. Медиана выживаемости и 5-летняя выживаемость больных, получавших ОК-432 и ЛАК составила 12 мес. и 36%, соответственно, тогда как для больных, получавших химиотерапию, эти показатели равны 3 мес. и 0% (р<0.01). Мультивариантный анализ показал, что адоптивная иммунотерапия является достоверно более значимым фактором (р<0.005) для пролонгирования выживаемости больных по сравнению с химиотерапией [38, 84, 87].
Аналогичные эффекты могут быть, возможно, получены при проведении внутриперикардиальной иммунотерапии метастатических перикардитов, как показало небольшое исследование терапии лимфоцитами, инфильтрирующими опухоль, выполненное группой Той и с соавторами в Курумском Медицинском Университете, Япония [99].
Следующий трудноразрешимый вопрос, связанный с проблемами эффективности ЛАК-терапии, заключается в механизме узнавания опухолевой клетки клеткой-киллером и ее лизиса. Узнавание клетки-мишени клеткой-киллером может быть или не быть связанным с представлением на поверхности клетки-мишени чужеродных антигенов в комплексе с молекулами белков I класса МНС [7]. Согласно классическим представлениям в иммунологии, цитотоксические лимфоциты лизируют