Распространенность и клинико-генетическая характеристика гипокортицизма у детей в Республике Башкортостан

• Автор: Рамова, Зумрад Фердинандовна
• Шифр специальности: 14.01.08
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2010
• Место защиты: Уфа
• Количество страниц: 171 с. : 13 ил.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

17-ОНР 17-оксипрогестерон

АКТГ адренокортикотропный гормон

ВВП внутренний валовый продукт

ВДКН врожденная дисфункция коры надпочечников

ДНК дезоксирибонуклеиновая кислота

НФ неклассическая форма

ПААГ полиакриламидный гель

ПДРФ полиморфизм длины рестрикционных фрагментов

ВФ вирильная форма

ПЦР полимеразная цепная реакция

РАП рениновая активность плазмы
СФ сольтеряющая форма
п.н. пары нуклеотидов
ХНН хроническая надпочечниковая недостаточность
СYP21А2 ген 21 -гидроксилазы
SSCP single strand conformation polymorphism

СОДЕРЖАНИЕ
ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ, ДИАГНОСТИКА.
ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА И МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАЗЛИЧНЫХ ФОРМ ГИПОКОРТИЦИЗМА У ДЕТЕЙ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)
1.1. Клиника, диагностика и лечение гипокортицизма у детей
1.2. Распространенность, клиника, диагностика врожденной 16 дисфункции коры надпочечников у детей
1.3. Неонатальный скрининг врожденной дисфункции коры 22 надпочечников
1.4. Молекулярно-генетическая характеристика врожденной 26 дисфункции коры надпочечников у детей
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
2.1. Материал исследования
2.2. Методы исследования
ГЛАВА 3. ГИПОКОРТИЦИЗМ: РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ, СТРУКТУРА, ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА
3.1. Распространенность и структура гипокортицизма у детей в Республике Башкортостан
3.2. Структура и дифференциальная диагностика первичного

гипокортицизма
3.3. Структура и дифференциальная диагностика вторичного
гипокортицизма
ГЛАВА 4. ВРОЖДЕННАЯ ДИСФУНКЦИЯ КОРЫ НАДПОЧЕЧНИКОВ У ДЕТЕЙ В РЕСПУБЛИКЕ

БАШКОРТОСТАН: РЕЗУЛЬТАТЫ НЕОНАТАЛЬНОГО СКРИНИНГА
4.1. Распространенность врожденной дисфункции коры надпочечников (по данным неонатального скрининга) .
4.2. Оценка экономической эффективности неонатального скрининга врожденной дисфункции коры надпочечников ГЛАВА 5. МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДЕТЕЙ С ВРОЖДЕННОЙ ДИСФУНКЦИЕЙ КОРЫ НАДПОЧЕЧНИКОВ
5.1. Исследование мутаций гена СУР21А2 у больных с недостаточностью 21-гидроксилазы из Республики Башкортостан
5.2. Анализ идентифицированных кластеров мутаций гена СУР21А
5.3. Анализ соответствия фенотипа генотипу
5.4. Алгоритм молекулярно-генетической диагностики ВДКН в Республике Башкортостан
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
ВЫВОДЫ
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

во-первых, мутантная 21-гидроксилаза не способна эффективно связываться с мембраной ЭПР, что является причиной ее нестабильности, а во-вторых, она не может эффективно соединяться с гемом [302, 318]. Кроме того, возможно, что мутация У281Ь локализована в относительно консервативном регионе - 1-спирали, участвующей в переносе протонов, нарушёние которого ведет к снижению ферментативной активности белка. Данная мутация в основном ассоциирована с неклассической формой ВДКН.
Мутация Я35бЖ идентифицирована в 8-м экзоне и возникает в результате замены цитозина на тимин'в 2110-м положении нуклеотидной последовательности (2110С—>Т). Данная замена приводит к замене аргинина на триптофан (А1£-356-»Тгр) в сайте взаимодействия 21-гидроксилазы с цито-хромР450редуктазой (К-спираль белка) и, как следствие, к прекращению электронного транспорта, без которого невозможен процесс гидроксилиро-вания [133,96]. Мутация Р35бЖ ведет к полной инактивации фермента 21-гидроксилаза и ассоциирована с сольтеряющей формой ВДКН.
Другие мутации гена СУР21А2 у больных с недостаточностью
21 -гидроксилазы
Все вышеперечисленные мутации обычно присутствуют в псевдогене СУР21А1 и, возможно, появляются в активном гене СУР21А2 в результате генных конверсий. На долю спонтанно возникающих мутаций в гене СУР21А2, которые при этом отсутствуют в псевдогене СУР21А1, приходится примерно 5-10% всех мутационных повреждений. Причем самой распространенной из этой группы оказалась мутация Р453Б, обусловленная заменой цитозина на тимин в 2580-м положении нуклеотидной цепи в 10-м экзоне гена СУР21А2 (2580С—>Т) и ведущая к замене пролина на серии в 453-м положении белка (Рго453->8ег). Предполагают, что высокая частота мутации Р453Б в разных популяциях мира свидетельствует о том, что она присутствует в псевдогене СУР21А1 как редкий полиморфизм и переносится на активный ген СУР21А2 так же, как и другие вышеперечисленные мутации недос-