Клинические варианты и молекулярные основы идиопатической низкорослости у детей

• Автор: Шандин, Алексей Николаевич
• Шифр специальности: 14.01.02
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2011
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 124 с. : 28 ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ
Введение
Глава 1. Обзор литературы
1.1. Клинические варианты ИН у детей
2.2. Молекулярные основы ИН у детей
Глава 2. Материалы и методы
Глава 3. Результаты собственных наблюдений
3.1. Антропометрические особенности синдрома ИН у детей
• 3.1.1. Распределение по возрасту и полу
• 3.1.2. Степень отставания в росте при ИН
• 3.1.3. Сравнение степени отставания в росте при ИН и других причинах низкорослости
• 3.1.4. Сравнительная клиническая характеристика различных вариантов ИН
• 3.1.5. Конечный достигнутый рост при ИН
• 3.1.6, Прогнозирование конечного роста при ИН
3.2. Секреция СТГ и ростовых факторов у детей с ИН
• 3.2.1. Секреция СТГ при ИН
• 3.2.1.2. МР-картина головного мозга при ИН
• 3.2.2. Секреция ИРФ-1 при ИН
3.2.2.1. Анализ детей со сниженным уровнем ИРФ-
3.2.2.2. Анализ детей с нормальным уровнем ИРФ-
3.2.2.3. Анализ детей с повышенным уровнем ИРФ-
• 3.2.3. Оценка чувствительности к СТГ с помощью теста на генерацию ИРФ-
3.3. Оценка эффективности и безопасности терапии рекомбинантным гормоном роста при ИН
• 3.3.1. Эффективность лечения рекомбинантным гормоном
роста
• 3.3.2. Влияние терапии рГР на костное созревание
• 3.3.3. Динамика уровня ИРФ-1 на фоне лечения
• 3.3.4. Изменения биохимических параметров на фоне лечения
3.4. Факторы, влияющие на эффективность
терапии
• 3.4.1. Доза гормона роста
• 3.4.2.Возраст начала терапии
• 3.4.3. Уровень ИРФ-
• 3.4.4. Тест на генерацию ИРФ-1 как предикторный фактор
• 3.4.5. Семейный анамнез
3.5. Молекулярно-генетический анализ
• 3.5.1. Молекулярно-генетический анализ генов системы СТТ-ИРФ-1 при ИН
• 3.5.2. Анализ полиморфизма гена рецептора гормона роста а-ШсІЗ.АОО
3.5.2.1. Частота встречаемости различных аллельных вариантов полиморфизма гена рецептора гормона роста ОНІЗсіЗ при ИН. Изучение возможного влияния генотипа на клинические и лабораторные характеристики
3.5.2.2. Полиморфизм гена рецептора гормона роста ОНІІсІЗ и эффективность терапии гормоном роста
3.5.2.3. Полиморфизм гена рецептора гормона роста СНІІсїЗ и тест на генерацию ИРФ-
Глава 4. Обсуждение результатов
Выводы
Практические рекомендации
Литература
Список сокращений

ВВЕДЕНИЕ Актуальность исследования:
Идиопатическая низкорослость (ИН) характеризуется отставанием в росте (SDS роста менее -2), при котором исключены все другие известные причины (СТГ-дефицит, синдром Шерешевского-Тернера и др.). Выделяют семейную и несемейную формы. Причины идиопатической низкорослости неизвестны. По данным литературы идиопатическая низкорослость диагностируется в более чем 80 % всех случаев низкорослости, и это состояние встречается в несколько раз чаще, чем СТГ-дефицит. Это и обусловливает актуальность темы. Среди возможных причин идиопатической низкорослости обсуждаются молекулярные поломки на различных уровнях системы СТГ-ИФР-1: нарушение синтеза и, или секреции самого гормона роста (нейросекреторная дисфункция), биологически неактивный СТГ (мутации гена GH1), частичная (парциальная) нечувствительность к гормону роста в результате дефекта его рецептора (мутации гена GHR) или нарушения пострецепторных механизмов транскрипции и трансдукции сигнала (нарушение системы JAK2-STAT5b-IGF-l), а также нарушения на уровне транспорта ИФР-1 (дефекты генов IGFBP3, IGF ALS), связывания его с рецептором (ген IGF-1-R) или пострецепторной передачи сигнала и нечувствительности эпифизарных пластинок к ИФР-1 и другим ростовым факторам (патология генов FGFR-1, SHOX). Анализ генов, ответственных за идиопатическую низкорослость, является актуальным не только для совершенствования диагностики, но также для прогнозирования конечного роста и выбора адекватной терапии.
К настоящему времени в мире накоплено много данных об эффективности и безопасности применения рекомбинантного гормона роста у детей с ИН. В некоторых странах (США) идиопатическая низкорослость является официальным показанием к назначению ростстимулирующей терапии. Международный консенсус по диагностике и лечению ИН 2008 года также рекомендует проведение лечения при ИН. Однако, в нашей стране до

Табл.4.
Клиническая и лабораторная характеристика молекулярных дефектов системы СТГ-ИРФ-1.
Молекулярный дефект Тип нарушения рост СТГ ГРСБ ИРФ1 KJIC Другие проявления
GH1 Биологически неактивный СТГ ш п N tt tt
GHR (внеклеточный домен) Синдром Ларона ш п і tt tt
GHR (трансмембранный и внутриклеточный домен) Резистентность к СТГ ш п t tt tt
Stat5b Дефект сигналлинга СТГ ш tt N tt tt Снижение иммунитета
IGF ALS Дефицит КЛС 1 т N t нет
IGF-1 (делеция) Дефицит ИРФ-1 ш тт N нет t ЗВУР, микроцефалия, тугоухость, задержка психомоторного развития
IGF-1 (миссенс-мутации) Биологически неактивный ИРФ-1 ш tt N t T ЗВУР, микроцефалия, тугоухость, задержка психомоторного развития
IGF-1R Резистентность к ИРФ-1 ш tt N t t ЗВУР, микроцефалия, возможна задержка психомоторного развития