Роль ангиотензина и цитокинов в развитии почечной недостаточности в эксперименте и эффекты антицитокиновой терапии

• Автор: Соловьев, Андрей Георгиевич
• Шифр специальности: 14.00.36
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2007
• Место защиты: Санкт-Петербург
• Количество страниц: 77 с. : 26 ил.

Оглавление

Список используемых сокращений

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Повреждающие факторы, приводящие к почечной

недостаточности

1.2. Сепсис как универсальный фактор острого повреждения почек

и лабораторная модель острой почечной недостаточности в экспериментах in vivo

1.3. Основные патогенетические пути поражения почек при

сепсисе
1.4. Роль цитокинов в повреждении почек и развитии острой
почечной недостаточности
1.5. Антицитокиновый подход к лечению острой почечной
недостаточности
1.6. Ангиотензин II в норме и патологии
1.6.1. Ренин-ангиотензиновая система
1.6.2. Рецепторы ангиотензина II
1.6.3. Механизмы действия ангиотензина II как провоспалительного
индуктора
1.6.4. Негемодинамические свойства ангиотензина II
1.7. Антиангиотензиновый подход к лечению острой почечной
недостаточности
1.8. Альтернативный подход: препарат пироксам. Механизм
действия и фармакологические свойства пироксама
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
2.1. Доноры
2.2. Животные

2.3. Реагенты, препараты и цитокины
2.4. Забор крови у волонтеров
2.5. Культуры клеток цельной крови человека и их стимуляция
2.6. Выделение мононуклеаров из периферической крови
человека, их культивирование и стимуляция
2.7. Метод жидкостной электрохемилюминесценции
2.8. Определение концентрации ангиотензина II
2.9. Протокол ишемии-реперфузии почек у мышей
2.10. Гистологическое исследование
2.11. Иммуногистохимия
2.12. Статистическая обработка данных
ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ
3.1. Способность ангиотензина II вызывать продукцию
провоспалительных и противовоспалительных цитокинов в культуре клеток крови здоровых людей
3.2. Зависимость ангиотензин Н-индуцированного синтеза
хемокина IL-8 от IL
3.3. Зависимость LPS- и IL-1-индуцированного синтеза хемокина IL-8 в культуре клеток здоровых доноров от ангиотензина II: подавление синтеза IL-8 ингибитором
ангиотензинконвертирующего фермента каптоприлом
3.4. Спонтанный и LPS-индуцированный синтез ангиотензина II
культурой клеток крови человека
3.5. Модель ишемической острой почечной недостаточности у мышей и роль провоспалительных цитокинов в ее развитии
3.5.1. Испытание антицитокиновых свойств каптоприла на модели
ишемической острой почечной недостаточности in vivo
3.5.2. Испытание антицитокиновых свойств ингибитора гистондеацетилазы (препарата пироксам) на модели

ишемической острой почечной недостаточности in vivo
3.5.3. Гистологические доказательства ренопротективного эффекта пироксама (данные ATN-score)
3.5.4. Влияние пироксама на содержание провоспалительных цитокинов в почечной ткани мышей с ишемической острой почечной недостаточностью
ОБСУЖДЕНИЕ
ВЫВОДЫ
ЛИТЕРАТУРА

большинство препаратов данной группы (каптоприл, лизиноприл, эналаприл) удаляются при диализе и демонстрируют непредсказуемую фармакокинетику и фармакодинамику у пациентов с нарушенной функцией почек [61].
Блокаторы рецепторов ангиотензина II в основном не диализируются и характеризуются лучшей переносимостью [109]. Тем не менее, серьезные побочные эффекты обеих групп препаратов (кашель, ангионевротический отек, анемия, повреждение печени, почек, симуляция стенокардии и мигрени) заставляет продолжать поиск новых фармакологических агентов для более безопасного применения у нефрологических больных [80, 100].
1.8. Альтернативный подход: препарат пироксам. Механизм действия и фармакологические свойства пироксама
Одним из альтернативных блокаторов продукции цитокинов является препарат, синтезированный недавно и удивляющий исследователей своими свойствами. Это субероил-3-аминопиридинамид гидроксамовая кислота (suberoyl-3-aminopyridineamide hydroxamic acid - SAHA), или пироксам.
Процессы регуляции экспрессии генов в ядре регулируются парой групп ферментов: гистонацетилтрасферазами (HACs) и гистондеацетилазами (HDACs) [74], которые отвечают за состояние ядерных белков гистонов, т.е. за доступность генетической информации к считыванию в РНК. Ингибирование HDACs приводит к нарушению транскрипции некоторого количества генов и, как следствие, к остановке роста, дифференциации и/или апоптозу опухолевых клеток различной природы [74]. В 2001 г. в Мемориальном центре исследований рака Слоан-Кеттеринга в Нью-Йорке была синтезирована целая группа сложных гибридных полярных молекул с активностью индукторов дифференциации опухолевых клеток или/и их апоптоза [30]. Параллельно обнаружено, что все эти соединения обладали мощным свойством ингибировать HDACs. Пироксамин (пироксам, или SAHA - субероил-3-аминопиридинамид гидроксамовой кислоты) - один из