Фармакокинетические и биофармацевтические подходы при создании и применении лекарственных средств

• Автор: Литвин, Александр Алексеевич
• Шифр специальности: 14.00.25
• Научная степень: Докторская
• Год защиты: 2004
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 298 с. : ил.

Список условных сокращений Введение
Глава 1. Роль фармакокинетических и биофармацевтических исследований в создании, оценке качества и применении лекарственных препаратов (Обзор литературы)
Часть 1. "Специфические брадикардические средства" — новый V класс, антиаритмических средств.
Часть 2. Фармакокинетические и биофармацевтические особенности трансдермальных терапевтических систем, как лекарственной формы
Часть 3. Гармонизация проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов: вопросы и их возможное решение
Часть 4. Корреляция in vitro-in vivo: может ли тест «растворение» заменить исследования биоэквивалентности лекарственных препаратов?
Часть 5. Роль фармакокинетических исследований 6-меркаптопурина в лечении острого лимфобластного лейкоза у детей
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
Глава 2 Методы исследования и материалы
2.1. Разработка методик количественного определения брадизола (СМ-345) в биоматериале
2.2. Разработка методики количественного определения гидазепама и его метаболита в биоматериале
2.3. Разработка методик количественного определения феназепама и его метаболита в биоматериале
2.4. Разработка методики количественного определения цитизина в биоматериале
2.5. Статистический анализ
2.6. Методы анализа дипиридамола
2.7. Методы количественного определения неизмененного 6-МП и его метаболитов в биологическом материале
Глава 3. Фармакокинетические подходы в разработке нового антиаритмического препарата V класса - брадизола, обладающего специфическим брадикардическим действием
3.1. Фармакокинетика СМ-345 (брадизола) после однократного внутривенного и комбинированного введения (Исследование на крысах и кошках)

3.2. Изучение фармакокинетики СМ-345 в сопоставлении со специфической активностью препарата
3.3. Определение биологической доступности и изучение экскреции инъекционной лекарственной формы брадизола
3.4. Исследование влияния лекарственной формы брадизола на гемодинамику и деятельность интактного сердца кошки
Заключение по главе
Глава 4. Фармакокинетическая оценка различных трансдСрмаль-ных терапевтических систем с феназепамом и цитизином (экспериментальное исследование на кроликах)
4.1. Введение
4.1.1. Фармакокинетика феназепама у кроликов после различных способов введения
4.1.2. Фармакокинетика феназепама после его внутривенного введения кроликам.
4.1.3. Изучение трансдермального переноса феназепама из

4.2.1. Фармакокинетика цитизина у кроликов после его внутривенного введения и нанесения циперкутена
4.2.2. Особенности фармакокинетики цитизина после его внутривенного введения
4.2.3. Особенности фармакокинетики цитизина после его применения в виде трансдермальной терапевтической систем
Заключение по главе
Глава 5. Биофармацевтическая оценка лекарственных веществ и их таблетированных лекарственных форм с обычным высвобождением
5.1. Всасывание (общие сведения)
5.2. Взаимосвязь между биофармацевтическими свойствами фармакокинетическими параметрами производных
1,4-бензодиазепина
5.3. Биофармацевтические подходы к оценке твердых ЛФ
5.3.1. Гидазепам с позиций биофармацевтической классификационной системы.
5.3.2. Изучение кинетики растворения гидазепама из фармацевтически эквивалентных продуктов.
5.4. Корреляция данных in vivo и in vitro.
5.5. Некоторые соображения относительно проведения теста «Растворение».
Выводы по главе

147-149 149

157-159 159

184-185 186-189 190-195 195-201 201
Глава 6. Теоретические и практические основы проведения исследований биоэквивалентности лекарственных средств
6.1. Введение
6.2. Дефиниции
6.3. План и проведение исследований
6.4. Стандартизация исследования
6.5. Включение больных в исследование
6.6. Изучаемые параметры
6.7. Химический анализ
6.8. Препарат сравнения и исследуемый препарат
6.9. Анализ данных
6.10. Статистический анализ
6.11. Учет отклонений от плана исследования
6.12. Исследования БЭ и дополнительные данные по растворению in vitro
6.13. Представление результатов
6.14. Растворение in vitro
6.15. Изучение БЭ таблеток дипиридамола
6.16. Изучение БЭ таблеток амиодарона
Выводы по главе:
Глава 7. Оптимизация применения 6-меркаптопурина (Фармакокинетика внутриклеточных метаболитов 6-меркаптопурина у детей с острым лимфобластным лейкозом)
7.1. Введение
7.2. Результаты исследования
7.3. Влияние тиопуринметилтрансферазы на образование основных внутриклеточных метаболитов 6-МП
Выводы по главе
ВЫВОДЫ
Список литературы

204-207 207-211 211

217-217 217-219 219

220-221 221-223 223-237 237

251-266 266-271 271-272 273-274 275

производства, сырья, небольшие изменения в прописи ЛФ, равно как дозировки в одной и той же ЛФ может быть доказано без проведения дополнительных исследований биоэквивалентности на добровольцах.
* В полном смысле достоверная процедура контроля качества ЛП, которая носит предиктивный характер эффективности ЛП in vivo.
* Крайние значения стандарта контроля качества ЛП могут быть обоснованны через использование процедуры конволюции и деконволюции.
Уровень В - использует принципы анализа статистических моментов. Среднее время растворения in vitro сравнивают либо со средним временем удерживания (MRT), либо со средним временем растворения in vivo. Подобно корреляции уровня А, в данном случае используются все данные in vitro и in vivo, но не учитывается корреляция от точке к точке, поскольку связь такого рода не отражает фактической кривой уровней ЛВ в плазме крови in vivo и при этом существует целый ряд различных кривых in vivo, обсчитав которые можно получить подобные значения MRT. По этой причине, в отличие от корреляции уровня А, полностью полагаться только на данные корреляции уровня В при изменении места производства, источника вспомогательных материалов и т.д., нельзя. Поэтому, данные in vitro, используемые для установления такого рода корреляции, не могут быть использованы для обоснования крайних значений стандартов контроля качества.
Уровень С - этот уровень корреляции связывает одну дискретную точку профиля растворения, (tso, t90 и т.д.) с одним фармакокинетическим параметром таким, как AUC, Стах или Ттах. Это корреляция по одной точке. Она не отражает всего профиля уровней ЛВ в плазме крови, который и является тем критическим фактором, определяющим эффективность ЛП in vivo. Корреляция уровня С не имеет прогностической ценности в отношении эффективности ЛП in