Генетические факторы развития преэклампсии в популяциях различного этнического происхождения

• Автор: Ворожищева, Анна Юрьевна
• Шифр специальности: 03.02.07
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2014
• Место защиты: Томск
• Количество страниц: 162 с. : 42 ил.

СОДЕРЖАНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Современные представления об этиологии и патогенезе преэклампсии

1.2 Классификация и диагностические критерии преэклампсии

1.3 Характеристика результатов исследований наследственной предрасположенности к преэклампсии
1.3.1 Мета-анализ исследований ассоциации полиморфных вариантов генов-кандидатов с преэклампсией

1.3.2 Полногеномный анализ ассоциаций БИР при преэклампсии

1.3.3 Полногеномный анализ сцепления

1.3.4 Исследование транскриптома плацентарной ткани при преэклампсии

1.4 Характеристика генов и их полиморфных вариантов, изучаемых в настоящей работе
1.4.1 Гены, вовлеченные в гиперкоагуляцию и эндотелиальную дисфункцию при беременности
1.4.2 Роль наследственной вариабельности генов ангиогенеза и межклеточных коммуникаций в развитии осложнений беременности
1.5 Роль этнических различий в формировании генетической архитектуры многофакторных заболеваний

Глава 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
2.1 Характеристика обследованных групп
2.2 Характеристика изученных полиморфных вариантов
2.3 Молекулярно-генетические методы исследования
2.3.1 Выделение ДНК из лейкоцитов венозной крови
2.3.2 Типирование генетических маркеров
2.3.2.1 Генотипирование аллельных вариантов с использованием метода ГЩР-ПДРФ
2.3.2.2 Генотипирование изученных маркеров с помощью метода полимеразной цепной реакции с детекцией результатов в режиме реального времени
2.4 Статистическая обработка данных
Глава 3 РЕЗУЛЬТАТЫ
3.1 Характеристика генетического разнообразия и ассоциации с
преэклампсией аллелей, генотипов и гаплотипов изученных

локусов в обследованных этнических группах
3.1.1 Генетическое разнообразие по изученным полиморфным вариантам в этнических выборках русских, якутов и бурят
3.1.2 Ассоциации с преэклампсией полиморфных вариантов генов, вовлеченных в гиперкоагуляцию и эндотелиальную дисфункцию при беременности
3.1.3 Характеристика изученных аллельных вариантов
генов ангиогенеза и межклеточных коммуникаций
3.2 Анализ ассоциаций полиморфных вариантов с патогенетически
значимыми для преэклампсии количественными признаками

3.3 Характеристика общности и специфичности генетической компоненты подверженности к преэклампсии в популяциях различного этнического происхождения
3.4 Оценка прогностической значимости комплекса исследованных генетических маркеров в изученных этнических группах
Глава 4 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
ВЫВОДЫ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

структуре генетической предрасположенности к ПЭ была показана и для полиморфного варианта С677Т гена MTHFR (Wang et al., 2013; Xia et al., 2012).
Таким образом, данные, полученные в мета-анализах ассоциации с ПЭ большинства полиморфных вариантов генов достаточно противоречивы. Вероятно, эго обусловлено различными подходами к планированию исследования, ген-генными или ген-средовыми взаимодействиями и этнической специфичностью наследственной архитектуры ПЭ. Однако, можно выделить ряд полиморфных вариантов генов, продемонстрировавших ассоциацию с ПЭ в нескольких мета-анализах: С677Т гена MTHFR (rs 1801133), 4G/5G гена SERPINE1 (rsl799889), G894T (rs2070744) и VNTR-полиморфизм (4 Ь/а) гена NOS3, М235Т гена AGT (rs699), I/D-полиморфизм гена АСЕ (rs4646994), G20210A гена F2 (rs 1799963) и G1691А гена F5 (rs6025). В связи с этим, данные генетические маркеры были включены в настоящее исследование.
1.3.2 Полногеномный анализ ассоциаций SNP при нреэклампсии
Существенным недостатком анализа ассоциаций отдельных локусов в рамках исследования генетических факторов ПЭ является необходимость точного знания молекулярных механизмов болезни для выбора оптимального гена-кандидата. Решением данной проблемы является использование широкогеномного анализа ассоциаций (GWAS) с применением технологии микрочипов, позволяющего изучать связь с заболеванием большого массива полиморфных вариантов генов вне зависимости от биологической гипотезы.
Первое крупномасштабное исследование ассоциации ПЭ с генетическими факторами (775 SNPs в 190 генах), включавшее более 800 человек, было проведено Годдард и коллегами (2007), которые обнаружили шесть наиболее значимых локусов, связанных с развитием ПЭ: IGF1 , IL4R , IGF2R, GNB3 , CSF1 и THBS4 (Goddard et al., 2007). Однако, эти результаты