Первичная лекарственная резистентность вируса гепатита В

• Автор: Кожанова, Татьяна Викторовна
• Шифр специальности: 03.02.02
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2010
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 114 с. : 7 ил.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
АЛТ - аланиновая аминотрансфераза
анти-НВс IgG - антитела к капсидному антигену вируса гепатита В класса G
анти-НВс IgM - антитела к капсидному антигену вируса гепатита В класса М
анти-НВе - антитела к е антигену вируса гепатита В
анти-HBs - антитела к поверхностному антигену вируса гепатита В
АСТ - аспарагиновая аминотрансфераза
ВГВ - вирус гепатита В
ВГН — верхняя граница нормы
ВИЧ - вирус иммунодефицита человека
ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения
ГВ - гепатит В
ГЦК - гепатоцеллюлярная карцинома ИОТ - ингибиторы обратной транскриптазы ИФА - иммуноферментный анализ ОГВ - острый гепатит В
ОТ-ПЦР - обратная транскрипция - полимеразная цепная реакция ПАВ - психоактивные вещества ПВТ - противовирусная терапия ПН — печеночная недостаточность
ПДРФ - полиморфизм длин рестрикционных фрагментов
ПЦР - полимеразная цепная реакция
кзцДНК - ковавлентно-замкнутая циркулярная ДНК
ХГ - хронический гепатит
ХГВ - хронический гепатит В
ЦП - цирроз печени
ADV - adefovir (адефовир)
ETV - entecavir (энтекавир)

FDA - Food and Drug Administration (Управление по контролю за продуктами и лекарствами США)
LdT - telbivudine (телбивудин)
TFV - tenofovir (тенофовир)
HBcAg - капсидный антиген вируса гепатита В HBeAg - антиген е вируса гепатита В HBsAg - поверхностный антиген вируса гепатита В ORF - open reading frame (открытая рамка считывания)
Р-ген - ген полимеразы ВГВ S-ген - поверхностный ген ВГВ

СОДЕРЖАНИЕ
Список сокращений
Содержание
Введение
Глава 1. Определение, методы выявлении, распространенность лекарственной резистентности вируса гепатита В
(обзор литературы)
1.1. Вирусный гепатит В - возбудитель, патогенез, клиника (краткая характеристика)
1.2. Противовирусные препараты в терапии ХГВ
1.3. Механизм действия аналогов нуклеозидов/нуклеотидов - ИОТ
1.4. Определение лекарственной резистентности и механизм ее формирования
1.5. Разнообразие мутаций в гене полимеразы ВГВ, 28 ассоциированных с развитием лекарственной устойчивости
1.6. Взаимное влияние гена полимеразы и поверхностного гена ВГВ
1.7. Методы определения лекарственной устойчивости ВГВ
1.8. Распространенность первичной лекарственной устойчивости

Собственные исследования
Глава 2. Материалы и методы исследования
1. Материалы исследования
1.1. Характеристика пациентов с ВГВ - моноинфекцией
1.2. Характеристика пациентов с коинфекцией ВИЧ/ВГВ
2. Методы исследования
2.1. Серологические маркеры ВГВ-инфекции
2.2. Молекулярные маркеры ВГВ-инфекции
2.3. Сравнительная оценка методов определения генотипа ВГВ и 57 мутаций в гене полимеразы ВГВ (ГЫГЮ-ГлРА НВУ БІГ у2,
1М40-1лРА НВУ genotypmg и метода прямого секвенирования)

устойчивости к энтекавиру, также влияют на антигенные свойства НВзА§ и сопровождаются появлением мутацией Р161Ь, Ь/У1760 и V194Р в НВзА§ [106]. Величина силы связывания НВйА§ с анти-НВя, меняющаясяся в результате возникновения взаимосвязанных мутаций в Р- и Э-генах, представлена в таблице 1.6.1. [66].
Таблица 1.6.1.
Взаимовлияния между Р-геном и 8-геном
Мутации в в-гене Мутации в Р-гене НВвА8/анти-НВ8 связывание (1С50, г/мл)
«Дикий тип» «Дикий тип» 1,
Мутации иммунного бегства
014511 V153Q (V499Q) >
Б144Е/0145В 0153Е (0499Е) >
Лекарственная устойчивость
Б158У Е166Ь 1,
Е164И У173Ь 14,
V196S М204І 8,
І195М М204У 5,
М198І У207І 12,
Е164ПЯ195М VI73171.180М/М204У 54,
Наиболее часто встречаемой мутацией, связанной с иммунным избеганием HBsAg, является замена глицина на аргинин в 145 аминокислотной позиции региона «а»-детерминанты Б-гена ВГВ. В настоящее время известен широкий спектр мутаций, являющихся причиной изменения естественной природы поверхностного антигена (то есть мутаций иммунного бегства): ШОУ, ТЯ126Н (3129Н, МІЗЗЬ, К141Е, Р142Б, Б144А, С149116,№16Т, VI18А, А159У, Р183С, У184А и Ь215(2.
В недавно проведенном исследовании немецкими учеными было установлено функциональное влияние наиболее распространенных мутаций иммунного бегства (С 145 К и Р120Т) на эффективность вирусной репликации лекарственноустойчивых вариантов ВГВ. Показано, что 014511-мутация