Нарушения в тиреоидной и репродуктивной системах крыс с экспериментальным сахарным диабетом и их коррекция интраназально вводимым инсулином

• Автор: Богуш, Ирина Викторовна
• Шифр специальности: 03.01.04
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2014
• Место защиты: Санкт-Петербург
• Количество страниц: 154 с. : ил.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

GppNHp - гуанилилимидодифосфат

РАС АР-3 8 - pituitary adenylyl cyclase-activating polypeptide-38, питуитарный АЦ-активирующий полипептид длиной 38 аминокислотных остатков

АЦ - аденилатциклаза

АЦСС - аденилатциклазная сигнальная система БСА - бычий сывороточный альбумин

ГГГ ось/система - гипоталамо-гипофизарно-гонадная ось/система

ГГТ ось - гипоталамо-гипофизарно-гиреоидная ось

ИИ - интраназальный инсулин

ЛГ - лютеинизирующий гормон

ГЖА - протеинкиназа А

СГСГ - секс-гормон-связывающий глобулина СД — сахарный диабет
СД1, СД 1-го типа - сахарный диабет 1-го типа СД2, СД 2-го типа - сахарный диабет 2-го типа СТЗ - стрептозотоцин Т3 - трийодтиронин Т4 - тироксин
ТРГ - тиролиберин, тиреотропин-рилизинг-гормон ТТГ - тиреотропный гормон ФСГ - фолликулостимулирующий гормон ХГЧ - хорионический гонадотропин человека ЩЖ - щитовидная железа
ВВЕДЕНИЕ
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
1.1. Сахарный диабет
1.2. Гипоталамо-гипофизарная система эндокринной регуляции
1.2.1. Гипоталамо-гипофизарно-тиреоидная ось.
Общие закономерности
1.2.2. ГГТ ось при сахарном диабете
1.2.3. Функциональное состояние ГГТ оси в условиях экспериментального сахарного диабета
1.2.4. Гипоталамо-гипофизарно-гонадная ось.
Общие закономерности
1.2.5. ГГГ ось при сахарном диабете
1.2.6. Функциональное состояние ГГГ оси в условиях экспериментального сахарного диабета
1.3. Интраназальный способ введения инсулина
1.4. Аденилатциклазная сигнальная система
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
2.1. Экспериментальные модели диабета
2.1.1. Краткосрочная стрептозотоциновая модель острого СД
на самцах крыс продолжительностью 30 суток
2.1.2. Долговременная модель «мягкого» стрептозотоцинового
СД1 на самцах крыс продолжительностью 7 месяцев
2.1.3. Неонатальная модель СД2 на самцах крыс
продолжительностью 3, 8 и 18 месяцев
2.2. Оценка развития диабета
2.2.1. Определение содержания глюкозы в крови
2.2.2. Определение сахара в моче
2.2.3. Тест на толерантность к глюкозе
2.3. Определение содержания гормонов в сыворотке крови крыс
2.3.1. Определение уровня инсулина
2.3.2. Определение уровня ТТГ
2.3.3. Определение уровня тиреоидных гормонов
2.3.4. Определение уровня общего тестостерона
2.4. Тест с нагрузкой тиролиберином
2.5. Тест с нагрузкой люлибсрином
2.6. Химические реактивы
2.7. Выделение фракций частично очищенных
плазматических мембран
2.8. Определение содержания белка
2.9. Определение активности аденилатциклазы
2.10. Определение ГТФ-связывания С-белков
2.11. Статистическая обработка полученных результатов
ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ
3.1. Характеристика моделей сахарного диабета
3.1.1. Краткосрочная стрептозотоциновая модель острого СД
на самцах крыс продолжительностью 30 суток
3.1.2. Пролонгированная стрептозотоциновая модель «мягкого»
СД1 на самцах крыс продолжительностью 7 месяцев
3.1.3. Неонатальная модель СД2 на самцах крыс
продолжительностью 18 месяцев
3.2. Нарушения в гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной оси
3.2.1. Сравнительное изучение функционального
состояния ГГТ оси у крыс с острым и «мягким» СД
3.2.2. Изучение ответа щитовидной железы крыс с острым и «мягким»
СД1 на нагрузку тиролиберином
3.2.3. Функциональное состояние АЦСС в щитовидной железе
крыс с острым и «мягким» СД
3.2.4. Чувствительность АЦСС в щитовидной железе крыс
с острым и «мягким» СД1 к гормональным воздействиям
3.2.5. Функциональная активность АЦСС в щитовидной железе

носа через два различных сайта: через переднее рваное отверстие, рядом с Варолиевым мостом, и через отверстия горизонтальной пластинки решетчатой кости [3]. Таким образом, интраназальная доставка препаратов может обеспечиваться в различные области головного мозга, достигая своих мишеней.
Основным преимуществом интраназального введения являются адресная доставка в ЦНС веществ, не имеющих возможности проникать через гематоэнцефалический барьер вследствие своего размера или заряда. Данный подход обеспечивает более высокую биодоступность препаратов, быстрое достижение терапевтического эффекта, а также неиивазивность и удобство применения. Важной особенностью интраназального введения является отсутствие эффекта первого прохождения через печеночный барьер, что позволяет использовать более низкие дозы препаратов, снижающие побочные эффекты.
В настоящее время интраназальное введение используется для широкого спектра веществ - ростовых факторов, гормонов, лекарственных средств, стволовых клеток [3]. Наибольший интерес представляет интраназальный способ доставки инсулина, который в последние годы используют для лечения болезни Альцгеймера и неврологических расстройств [111, 112]. Показано, что интраназальное введение инсулина значительно улучшает вербальную память и избирательное внимание у пациентов с болезнью Альцгеймера, не влияя при этом на эти показатели у здоровых людей [113, 114]. В экспериментальных условиях предпринимаются попытки изучить терапевтический потенциал ИИ для коррекции нарушений, возникающих при СД, в первую очередь для лечения нейродегенеративных заболеваний. Одним из преимуществ ИИ является отсутствие его существенного влияния на уровень сахара в крови, что позволяет избежать гипогликемических эпизодов и очень важно при лечении пациентов с СД [115]. Применение ИИ в условиях СД крайне важно, поскольку позволяет повысить уровень этого гормона в мозге, сниженный в условиях СД, и восстановить функциональную активность инсулиновых сигнальных путей в ЦНС, которые в значительной степени ослаблены при СД1 и СД2. Имеются