Синтез строение и биологические свойства комплексных соединений меди с азотсодержащими органическими лигандами

• Автор: Неборак, Екатерина Владиславовна
• Шифр специальности: 03.01.04
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2012
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 167 с. : ил.

Оглавление
Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Естественные полиамины: структура, свойства, распространение, метаболизм

1.1.1. Химическое строение и распространение ПА

1.1.2. Роль полиаминов в клетке

1.1.3. Метаболизм полиаминов и его регуляция

1.1.4. Изменения метаболизма полиаминов при различных физиологических отклонениях и возможность влияния на него

1.2. Влияние канцерогенных и антипролиферативных веществ на

метаболизм ПА
1.2.1 Канцерогены
1.2.2. Цитостатики
1.3. Структурные аналоги полиаминов и их применение в медицине
1.3.1. Использование аналогов ПА
1.3.2. Металлокомплексы аналогов ПА
1.4. Роль меди и ее соединений в организме в норме и при опухолевых заболеваниях
1.4.1. Роль медьзависимых металлоферментов
1.4.2. Участие меди в опухолевых процессах
1.4.3. Хелаторы меди как ингибиторы протеосом
1.4.4. Противоопухолевая активность in vitro комплексов меди с азотсодержащими органическими лигандами разной химической
природы
1.4.5. Медные комплексы с производными имидазола
1.4.6. Медные комплексы с N-ароматическими лигандами
Заключение
Глава 2. Материалы и методы исследования
2.1. Выбор испытуемых веществ
2.2. Реагенты, использовавшиеся в эксперименте
2.3. Количественный анализ основных показателей обмена полиаминов
в бесклеточных тест-системах
2.3.1. Получение тест-системы
2.3.2. Определение активности ДАО и ПАО
2.3.3. Опредёлениеактивности ОДК и уровней полиаминов
2.3.4. Определение белка
2.4. Количественный анализ основных факторов пролиферации и дифференциации на клеточных моделях
2.4.1. Количественный анализ цитотоксичности
2.4.2. Исследование цитогоксичности для иммунокомпетентных клеток крови человека наиболее цитотоксически активных веществ группы В и возможности их проапоптогепного действия

2.5. Методы и приборы, использовавшиеся для определения констант ионизации соединений группы А и анализа полученных комплексных соединений группы В
2.6. Статистическая обработка
Глава 3. Результаты собственных исследований и их обсуждение
3.1. Синтез и строение комплексных соединений меди (II) с производными 3-анилино-1-фенил-пропанона-1 (группа В)
3.1.1. Синтез комплексных соединений меди с производными 3-анилино-1-фенил-пропанона-1 (группа В)
3.1.2. Исследование строения соединений группы В в сравнении с соединениями группы А
3.2. Определение констант ионизации соединений группы А
3.3. Исследование биохимических свойств веществ синтеза на бесклегочном уровне
3.3.1. Влияние испытуемых веществ па скорость окислительного дезаминирования путресцина и Г1А
3.3.2. Влияние испытуемых веществ на скорость синтеза путресцина и полиаминов
3.4. Исследование биологической активности соединений оригинального синтеза на клеточном уровне
3.4.1. Исследование антипролиферативной активности in vitro
3.4.2. Исследование проапоптотического действия цитотоксических соединений
3.5. Обсуждение полученных результатов
Заключение
Выводы
Список цитируемой литературы
Список сокращений
Приложение
Приложение
Приложение

Введение
Актуальность темы
Проблема изучения и выработки подходов к направленному влиянию на механизмы регуляции клеточной пролиферации и дифференцировки остается актуальной для фундаментальных и прикладных исследований в биологии и медицине, несмотря на ряд важных открытий и внедрений. Поскольку метаболизм полиаминов (ПА) является одним из эссенциальных процессов клеточного роста и дифференцировки [Seiler N., 2003], этот путь считается удобной и надежной мишеныо для поиска и конструирования биологически активных агентов - регуляторов активности ключевых ферментов соответствующих обменных процессов. В соответствии с гипотезой о способности аналогов ПА замещать эндогенные ПА в клетке в участках связывания, был предложен механизм нарушения их внутриклеточных функций [Porter C. W., Bergeron R. J., 1988].В этой связи наиболее перспективен ряд азотсодержащих гетероциклических соединений, в частности бис-уридильных [Syatkin S.P., Fedorontchuk Т.V., Lidack M.Yu., et al., 1994], пуриновых алкалоидов [Beninati S., Lentini A., 1998],
азафлуореновых и бензимидазольных производных [Сяткин С.П., Березов Т.Т., Фролов В.А., и соавт., 2007]. Эти агенты объединены тем, что в их структуре содержатся полиаминовые фрагменты.
В последние годы большое внимание уделяется также поиску биологически активных структур среди комплексных соединений d-металлов с органическими лигандами и, особенно, азотсодержащими. Обнаружены антипролиферативные свойства комплексов металлов с лигандами -структурными аналогами ПА [Casero R. A., Woster Р. M., 2009; Tisato F., 2010; Wallace 1-1. M. 2009].
Все вышесказанное подтверждает актуальность получения и биохимической оценки свойств комплексных соединений металлов с азотсодержащими органическими лигандами в плане создания нового класса биологически активных соединений с оригинальным механизмом действия.

необходимым для нескольких эссеициальных аигиогеииых медиаторов, включая эндотелиальный фактор роста сосудов УЕвР [164], основной фактор роста фибробластов ЬРОР [166], интерлейкин-1 и интерлейкин-8 [167]. В связи с этим были предприняты попытки взять под контроль опухолевый неоангиогенез посредством регулирования уровней меди. В первую очередь антиангиогенную активность начали искать среди хелаторов, используемых в лечении болезни Вильсона-Коновалова [168]. Триептин (триэтилен-тетрамин-дигидрохлорид, или 2,2,2-тетрамин), известный также под официальным названием «Триен», является представителем семейства хелаторов с полиаминоподобной структурой. Авторы считают, что триен вызывает торможение роста за счет подавления неоангиогенеза в ксеиографтах гепатоцеллюлярной карциномы человека [169].
Терапевтическую ценность в лечении некоторых типов рака в качестве ангиангеогенных и антипролиферативных агентов показали также такие хелаторы меди, как тетратиомолибдат аммония (ТМ) [171].
1.4.3. Хелаторы меди как ингибиторы протеосомы
Одной из стратегий в поиске противоопухолевых агентов является поиск ингибиторов протеосом. Это очень крупные мультисубъединичные протеазы, присутствующие в клетках эукариот [168]. Основная функция протеосом — регуляция концентрации определенных белков (циклины, семейство Ыс-2 и р53) и протеолитическая деградация ненужных и повреждённых белков [173, 174]. Для того чтобы белок-мишень расщепился протеосомой, он должен быть помечен путём присоединения к нему маленького белка убиквитина. Присоединение первой молекулы убиквитина к белку служит для л и газ сигналом для дальнейшего присоединения молекул убиквитина. В результате к белку оказывается присоединенной полиубиквитиновая цепь, которая связывается с протеосомой и обеспечивает расщепление белка-мишени [171]. Вся эта система, получившая название убиквитин-зависимой деградации белка, является эссенциальной для многих клеточных процессов, включая ответ на оксидативный стресс, регуляцию экспрессии генов и индукцию