Математическое моделирование динамики апоптоза, индуцированного гранзимом В, и исследование устойчивости фонового состояния системы апоптоза

• Автор: Синцов, Александр Владимирович
• Шифр специальности: 03.01.02
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2010
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 120 с. : ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ
ВВЕДЕНИЕ
1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
1.1. Гранзимы — протеазы, содержащиеся в гранулах цитотоксических лимфоцитов
1.2. Активация прокаспаз
1.3. Ингибиторы апоптоза
1.4. Разрушение апоптотических мишеней
2. МАТЕМАТИЧЕСКАЯ МОДЕЛЬ ДИНАМИКИ АКТИВАЦИИ
АПОПТОЗА ГРАНЗИМОМ В
2.1. Схема биохимических реакций апоптоза, индуцированного гранзимом В
2.2. Система уравнений, описывающих динамику активации апоптоза гранзимом В, и начальные условия
2.3. Начальные (фоновые) концентрации белков системы апоптоза
2.4. Кинетические константы биохимических реакций апоптоза
3. МАТЕМАТИЧЕСКАЯ МОДЕЛЬ ФОНОВОГО СОСТОЯНИЯ СИСТЕМЫ
АПОПТОЗА
3.1. Система уравнений, описывающих устойчивость фонового состояния апоптотической системы
3.2. Условие устойчивости фонового состояния системы апоптоза
3.3. Показатель устойчивости
4. ИССЛЕДОВАНИЕ ДИНАМИКИ АПОПТОЗА, ИНДУЦИРОВАННОГО
ГРАНЗИМОМ Б И КАСПАЗОЙ-

4.1. Влияние концентрации гранзима В на динамику апоптотической клеточной смерти
4.2. Влияние дефицита прокаспаз на динамику активации апоптоза гранзимом В
4.3. Динамика ограниченного протеолиза некоторых апоптотических мишеней
4.4. Влияние концентрации ингибитора XIAP на динамику клеточной смерти
4.5. Влияние величины показателя устойчивости на резистентность злокачественной клетки к действию малой концентрации инициаторной каспазы-
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Библиографический список использованной литературы .100 Приложение. Программное обеспечение
ВВЕДЕНИЕ
Термин апоптоз был предложен сравнительно недавно для обозначения процесса запрограммированной клеточной смерти [1] . Апоптоз сопровождается своеобразными морфологическими изменениями в клетке, которые
существенно отличаются от картины, наблюдаемой при различных видах некроза. В последние годы явление апоптоза привлекает растущее внимание исследователей, что связано с возможностью использования индукции
апоптоза в малигнизированных клетках как метода лечения онкологических заболеваний. В настоящее время
клиническое применение получили синтетические • и полусинтетические индукторы апоптоза, такие как
этопозид, цисплатин, топотекан, бортезомиб, и др. Однако, в подавляющем большинстве случаев применение синтетических препаратов не приводит к полному,
уничтожению малигнизированных клеток. Кроме того,
синтетические индукторы апоптоза . обладают лишь сравнительно небольшой селективностью в отношении опухолевых клеток, что приводит к тяжёлым побочным эффектам при их использовании в терапии онкологических заболеваний. В связи с этим,, большое теоретическое и практическое значение приобретают исследования естественных индукторов апоптоза.
В настоящее время в США проводятся клинические
испытания эффективности системного введения
естественного индуктора апоптоза — лиганда TRAIL, вызывающего гибель некоторых линий малигнизированных
Таблица
Содержание апоптотаческих протеинов в некоторых злокачественных линиях клеток в фоновом состоянии
Протеин Концентрация, мкМ Линия клеток Источник
прокаспаза-8 0,17 - 7* - [119]
прокаспаза-3 0 - 1,5* - [119]
0,12 HeLa [120]
прокаспаза-6 0,08 - 3,5* - [119]
прокаспаза-7 0,8 АТСС К562 [119]
XIAP 0,063 HeLa [120]
0,059 ТНР-1 [120]
Указан диапазон концентраций в следующей 61 злокачественной линии клеток: лейкемия-; CCRF-CEM, HL-60, NCI КЬ 62, Molt 4, RPMI 8226, SR; pax лёгких, Л549/АТСС, EKVX, НОР62, НОР92, NCI-H226,
NCI-H23, NCI-H322M, Д7СГ-Я4 60, NCI-H522; рак стволовых клеток,
Со1о205, ЯСГ116, ЯСТ15, НТ29, КМ12, SW620, ЯСС2998; рак мозга,
SF-268, SF-295, SF-539, SMB-19, SWB-75, Г1251; рах простаты, PC-
3, DU-145; меланома, Lox-IMVI, MALME-3M, MIA, SK-MEL-2, SK-MEL-28, OACC-257, race-62, SK-MEL-5; рак яииникон, IGR0V1, OVCAR-3, OVCAR-4, OVCAR-5, OVCAR-3, SK-OVL-3; почечная карцинома, 786-0,
A49B, ACHW, CAKI-1, RXF393, SN12C, C70-31, TA-10; рак молочной
железы, MCF-1, NCI/ADR-res, MDA-MB-231, ЯВ578Г, MDA-MB-435, MDA-N, ВТ-549, TA1D.