Исследование динамики кальция в клетках сердечной мышцы на основе электронно-конформационной модели рианодин-чувствительных кальциевых каналов

• Автор: Рывкин, Александр Михайлович
• Шифр специальности: 03.01.02
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2014
• Место защиты: Пущино
• Количество страниц: 183 с. : ил.

Содержание
Содержание
ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. Обзор литературы

1Л Структура кардиомиоцита и его электрическая и механическая функция

1.2 Риаиодиновый рецептор - основной элемент управления динамикой ионов кальция в клетке

1.3 Эксперименты по изучению изолированных ЯуЯ-каналов

1.4 Локальные высвобождения Са2+ в кардиомиоцитах

1.5 Модели функционирования ЯуЯ-каналов

1.5.1 Марковские модели динамики ЯуЯ-канала

1.5.2. Стохастическая динамика и электронно-конформационные взаимодействия в белках
1.5.2. Описание динамики ЯуЯ-канала в рамках элсктронно-конформационной моделиЗО
1.6 Модели «общего пула»
1.7. Теория локального контроля
1.8 Моделирование активности клеток водителя сердечного ритма
1.8.1 Современные представления об авторитмической активности клеток водителя сердечного ритма
1.8.2 Концепция внутренних Са‘+-«час0в»
1.8.3 Модель Мальцева-Лакатты
ГЛАВА 2. Электронно-конформационная модель ЯуЯ-канала и Са2+-высвобождающей единицы
2.1 Электронно-конформационная модель ЯуЯ-канала
2.1.1 Гамильтониан канала
2.1.2. Конформационный потенциал
2.1.3 Влияние уровня Лапа [Си] на форму копформационного потенциала ЯуЯ-канала..
2.1.4. Структурные изменения канала в электронно-конформационной модели
2.1.5 Динамика конформационной координаты
2.1.6 Динамика электронной степени свободы
2.1.7 Инактивационое состояние ЯуЯ-канала
2.1.8. Зависимость вероятности электронных переходов от концентрации Са2 в аз-части
2.1.9 Эффекты туннелирования
2.1.10 Проницаемость ЯуЯ-канала
2.2 Математическая модель Са2+ высвобождающей единицы
2.2.1 Электронно-конформационная модель решетки ЯуЯ-каналов
2.2.2 Схема динамики ЯуЯ-каналов в решетке высвобождающей единицы
2.2.3 Сопряжение динамики ЯуЯ-каналов с динамикой кальция в отделах высвобождающей единицы
2.2.4 Модель Са2+-высвобождающей единицы
2.3 Методы численной реализации модели
2.3.1 Метод Эйлсра-Марайамы
2.3.2 Реализация электронных и туннельных переходов. Метод Монте-Карло
2.3.3 Численная схема для ЭК-модели ЯуЯ-канала
2.4 Описание программного комплекса
2.5 Заключение к главе
ГЛАВА 3. Результаты численного моделирования. Активность одиночного ЯуЯ-канала при стационарных условиях
3.1 Анализ временных зависимостей конформационной координаты С)
3.2 Медленная конформационная динамика ЯуЯ-канала

3.2.1 Параметр эффективного трения Г. Конформационная динамика RyR-канала
3.2.2 Влияние коэффициента упругости канала К на форму конформационного потенциала
3.2.3 Зависимость конформационного потенциала от параметра электронно-конформационного взаимодействия а
3.3 Стохастическая динамика RyR-канала. Быстрые переходы
3.3.1 Кинетические характеристики динамики RyR-канала
3.3.2 Зависимость вероятности электронных переходов от cis[Ca]
3.4 Активация одиночного канала
3.5 Исследование процесса закрытия RyR-канала
3.6 Процесс адаптации RyR-каналов к продолжительной стимуляции
3.7 Динамика одиночного RyR-канала при установившемся уровне cis[Ca]
3.7.1 Зависимость активности RyR-канала от времени
3.7.2 Зависимость активности RyR-канала от уровня cis[Ca]
3.7.3 Влияние ионов Mg2+ на динамику одиночного RyR-канала
3.8 Заключение к главе
ГЛАВА 4. Моделирование динамики ионов Са2+ между отделами кардиомиоцита
4.1 Анализ модели высвобождающей единицы
4.1.1 Процессы открытия и закрытия каналов в высвобождающих единицах
4.1.2 Анализ кооперативной динамики RyR-каналов в кластере
4.1.3 Эффект задержки туннелирования в процессе динамики Са2+
4.1.4 Анализ модели динамики ионов Са2+ между компартментами клетки
4.2 Результаты моделирования Са2+ высвобождающей единицы
4.2.1 Высвобождающая единица как самоподцерживающийся кальциевый осциллятор
4.2.2 Моды динамики Са2+-«часов»
4.2.3 Влияние взаимодействия между RyR-каналами на стабильность осцилляций системы
4.2.3 Эффект случайной остановки автоколебаний
4.3 Заключение к главе
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
ОСНОВНЫЕ ПУБЛИКАЦИИ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
Список сокращений

Природа — сфинкс. И тем она верней Своим искусом губит человека,
Что, может статься, никакой от века Загадки нет и не было у ней.
Ф. И. Тютчев
ВВЕДЕНИЕ
Актуальность исследования.
Деятельность сердца включает в себя сложнейшие биологические, химические и физические процессы. Их изучение требует совместных усилий специалистов из различных областей науки - биологов, физиков, химиков, математиков.
Современные экспериментальные данные свидетельствуют о том, что одной из основных причин возникновения хронических заболеваний сердца (аритмия, сердечная недостаточность и пр.) является нарушение внутриклеточной динамики ионов кальция [43]. По современным представлениям именно динамика ионов Са2+ является центральным звеном электро-механического сопряжения в рабочих кардиомиоцитах и формирования сердечного ритма в клетках синусно-предсердного узла. Известно, что активность сердечных клеток инициируется повышением концентрации внутриклеточного Са2+ на порядок величины за счет периодического высвобождения из внутриклеточных накопителей (саркоплазматического ретикулума, СР) через специфические ион-активируемые кальциевые каналы, сопряженные с рианодиновыми рецепторами (ЯуЯ-каналы). Связывание ионов Са2+ с активными центрами рецептора изменяет конформационное (структурное) состояние канала, переводя его в проводящее состояние, в результате этого возникают трансмембранные ионные токи по градиенту концентрации. Эти гигантские биологические нанообъекты являются одним из основных регуляторов динамики ионов кальция в сердечных клетках. Свое название рианодиновый рецептор получил благодаря способности связываться с алкалоидом рианодином, ингибирующим активность канала.

зависит от уровня trans[Ca] в липидных бислоях, однако в живых клетках при физиологических условиях зависимость Рореп от концентрации Са2+ в люмене не столь существенна для того, чтобы считать истощение люмена единственной причиной завершения процесса высвобождения.
На основе анализа приведенных выше гипотез можно заключить следующее: ни один из механизмов этих моделей не был признан как единственный и ведущий. Тем не менее, при моделировании кластера RyR-каналов необходимо учитывать такие особенности, как стохастическое поведение каналов и кооперативную динамику кластера каналов. Также следует учитывать влияние ионов Са24 в trans и cis-частях.
1.8 Моделирование активности клеток водителя сердечного ритма
Автоматизм сердца, то есть способность сердечной мышцы к периодическому сокращению без внешней стимуляции за счёт собственных внутренних механизмов, играет одну из ключевых ролей в обеспечении непрерывной циркуляции крови, поддержании постоянства артериального давления и функционирования сердечно-сосудистой системы в целом.
Единый ритм сокращения сердца формируется в так называемом синоатриальном узле (САУ) (Sinoatrial Node) сердца, находящемся в стенке правого предсердия, откуда волна возбуждения распространяется по всему миокарду [21]. Ритм возбуждения миокарда формируется вследствие взаимной синхронизации огромного количества (десятков тысяч) [81, 90, 152]
автоколебательных пейсмейкеров, клеток САУ.
Вопрос о природе автоколебательной динамики клеток водителей сердечного ритма является открытым многие годы, и по поводу причин возникновения автоосцилляционного режима функционирования этого рода клеток до сих пор нет единого мнения [4, 26].
Способностью к спонтанной генерации потенциала действия в той или иной степени обладают кардиомиоциты всех отделов проводящей системы, однако, их собственная ритмическая активность подавлена возбуждением,