Теоретический анализ проблемы разнообразия антигенспецифичных рецепторов

• Автор: Эппель, Марк Семенович
• Шифр специальности: 14.00.36, 03.00.02
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 1984
• Место защиты: Новосибирск
• Количество страниц: 203 c. : ил

ГЛАВА I. СОМАТИЧЕСКАЯ ГЕНЕРАЦИЯ РАЗНООБРАЗИЯ

ИММУНОГЛОБУЛИНОВ

1.1. Генетические источники разнообразия иммуноглобулинов

1.2. О математических подходах к анализу разнообразия в популяциях

1.3. Модели лимфоидных популяций. Биологические предположения. Математическая формализация. Методы исследования

1.4. Модель популяции периферических В-лимфоцитов без отбора

1.5. Роль антигенной селекции в обеспечении разнообразия популяции

1.6. Обсуждение

ГЛАВА 2. ГОЛЬ ИММУНОЛОГИЧЕСКОЙ СЕТИ В ОБЕСПЕЧЕНИИ РАЗНООБРАЗИЯ ИММУНОЦЙТОВ

2.1. Идиотипическая регуляция в иммунной системе. Обзор

2.2. Система двух клонов, связанных идиотипичес-кими взаимодействиями

2.3. Модель сетевых взаимодействий в популяции с неограниченным числом клонов
2.4. Обсуждение

ГЛАВА 3. РАЗНООБРАЗИЕ ГЕНОВ ИММУННОГО ОТВЕТА,
СЦЕПЛЕННЫХ С ГЛАВНЫМ КОМПЛЕКСОМ ГИСТО-СОВМЕСТИМОСТИ
3.1. Панельный иммуногенетический анализ
3.2. Примеры интерпретации данных панельного типирования
3.3. Разнообразие эпитопов, контролируемых
Ъ -генами
3.4. Обсуждение
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
ВЫВОДЫ
ЛИТЕРАТУРА
Приложение I. Машинная реализация модели с нефиксированной численностью популяции
Приложение 2. Анализ модели периферических В-лимфоцитов без отбора
Приложение 3. Анализ модели с отбором
Приложение 4. Среднее время вырождения системы
Приложение 5. Вычисление коэффициентов чувствительности в модели раздела 2
Приложение 6. Алгоритмы анализа булевых матриц
Значительным эволюционным приобретением позвоночных является развитая система специфического иммунитета, поддерживающая молекулярное постоянство организма путем борьбы с чужеродными для него веществами - антигенами. В качестве антигенов могут выступать произвольные достаточно сложные химические соединения, в том числе и искусственно синтезированные.
Специфичность иммунной реакции обеспечивается клонально-селекционным принципом организации специализированной клеточной популяции (лимфоцитов), в которой каждая клетка и все ее потомки (клон) синтезируют единственный по структуре антигенсвязывающего центра вариант рецептора. Антиген вызывает в этой популяции пролиферацию и дифференцировку тех клонов, рецепторам которых он комплементарен.
Антигенспецифичными рецепторами В-лимфоцитов являются иммуноглобулины (ИГ). Гигантское разнообразие этих близких по первичной структуре белковых молекул долгие годы объяснялось на основе двух альтернативных генетических гипотез.
Первая гипотеза, соматических мутаций, допускала существование небольшого наследуемого набора генов ИГ, из которых путем соматических мутаций в онтогенезе возникало все многообразие этих молекул. Вторая гипотеза, зародышевых генов, предполагала передачу по наследству всего имеющегося в организме репертуара ИГ.
В настоящее время выяснилось, что геном половых клеток содержит лишь набор разобщенных сегментов ДНК (для у-домена легкой цепи это 71) и а для У-домена тяжелой цепи - ун, 1>н, ,т сегменты), которые только после объединения в специализированной

но значение, оценивающее разнообразие клонов в популяции. С течением времени размер каждого клона меняется (причем, это изменение имеет детерминированную и случайную составляющую), появляются новые клоны и вырождаются старые, и соответственно "дрейфует” оценка клонального разнообразия. Однако в среднем ее значение стремится к некоторому стационарному уровню, определяемому численностью и интенсивностью миграции и мутаций клеток. Ниже в общем виде описаны математические приемы, позволяющие рассчитать это среднее разнообразие клонов в популяции. Обозначим через Х^(-Ь)-частоту клеток, синтезирующих 1-й вариант ИГ. Тогда состояние популяции в момент времени Ь полностью характеризуется набором ( Х^СЬ) ) , где Ь - число потенциально возможных
вариантов ИГ.
Изменение популяции во времени, т.е. смену клеточных поколений, зададим в виде последовательности дискретных шагов, на каждом из которых происходит гибель одной клетки одновременно с появлением новой. Такая синхронизация гибели и рождения вытекает из требования постоянства численности популяции.
Таким образом, за один временной шаг в векторе ( зц, х^) меняется два элемента. Переходную вероятность события, заключающегося в гибели клетки 1 -го типа и появлении клетки 3 -го типа, зададим в виде и. V. , где

- вероятность гибели клетки 1 -го клона, - вероятность рождения клетки 0 -го клона.
Учет селективных различий между клонами можно осуществить
либо варьируя ц ^ (что соответствует различному времени жизни
клеток), либо варьируя V. (что соответствует различной пролифера-

тивной активности клеток), см. 1.2.3.3. Остановимся на втором варианте и будем считать вероятность гибели любой клетки равной 1/гг,