Синтез аналогов стероидных эстрогенов

• Автор: Абусалимов, Шакир Нурбаба оглы
• Шифр специальности: 02.00.10
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2013
• Место защиты: Санкт-Петербург
• Количество страниц: 158 с. : ил.

СОДЕРЖАНИЕ
Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Современные направления синтеза аналогов стероидных эстрогенов

1.1.1. Использование реакции Дильса-Альдера как ключевой стадии в полном синтезе эстрогенов
1.1.2. Внутримолекулярная реакция Дильса-Альдера в качестве ключевой стадии в частичном синтезе аналогов стероидных эстрогенов
1.1.3. Синтез стероидных эстрогенов, содержащих «мостиковые» кольца, по иным схемам

1.1.3.1. Стероиды с дополнительным трехчленным циклом

1.1.3.2. Синтез модифицированных эстрогенов, содержащих дополнительные пятичленные и шестичленные «мостиковые» кольца
1.1.4. Синтез стероидных эстрогенов, содержащих объемистые заместители в положениях 7а и 11Р

Глава 2. Обсуждение результатов

2.1. Постановка задачи
2.2. Выбор основных модельных соединений для синтеза и исследования биологических свойств
2.3. Выбор схемы синтеза 8а-аналогов эстрогенов, содержащих метальную группу при С-1
2.4. Синтез 1-метил-8а-аналогов стероидных эстрогенов
2.5 Синтез и исследование биологических свойств 6-оксааналогов стероидных эстрогенов
2.5.1. Синтез и биологические свойства 6-окса-8а-аналогов стероидных эстрогенов (анализ литературных данных)
2.5.2. Синтез и исследование структуры 7-метил-6-окса-8а-аналогов стероидных эстрогенов
2.5.2.1. Изучение структуры 7р-метил-3-метокси-Б-гомо-6-окса-8а-эстра-

1,3,5(10)-триен-17а|3-ола (107)
2.5.3. Синтез, исследование пространственного строения и биологических свойств 17р-ацетокси-7а,18-диметил-3-метокси-6-оксаэстра-1,3,5(10),8(9)-тетраена (116)
Выводы
Глава 3. Экспериментальная часть
Список цитируемой литературы
Приложения

ВВЕДЕНИЕ
Актуальность исследования
В последнее время значительно изменились требования, предъявляемые к созданию новых препаратов на основе стероидных гормонов, в первую очередь - эстрогенов. Существует концепция, что идеальный эстроген должен обладать кардиопротекторным действием, замедлять развитие остеопороза, служить средством профилактики рака молочной железы, не оказывая влияния на пролиферативные процессы в эндометрии.
Продолжают оставаться актуальными вопросы, связанные с созданием лекарственных средств для заместительной гормональной терапии именно на основе эстрогенов, поскольку соединения этого класса являются «естественными» гормонами в организме человека. Главным условием для практического применения модифицированных аналогов стероидных эстрогенов является их пониженная гормональная активность, опосредованная ядерными рецепторами эстрогенов.
Выявление модификаций, приводящих к сильному снижению сродства к рецепторам эстрогенов, важно при поиске ингибиторов ферментов метаболизма стероидных гормонов (например, сульфатазы эстрона, 5а-редуктазы и т.д.).
Клинические исследования, проведенные за последние 10 лет, подтвердили важную роль, которую могут играть эстрогены и их аналоги в профилактике и терапии ряда тяжелых заболеваний, таких как остеопороз [1], атеросклероз [2], болезнь Алцгеймера [3], рак молочной железы [4] и т.д.. Именно поэтому продолжается поиск новых лекарственных препаратов с избирательным биологическим действием на основе эстрогенов.
Кроме того, в современной литературе много внимания уделено генотоксическому действию эстрогенов, основным механизмом которого является связывание продуктов метаболизма эстрогенов с ДНК по

Также на его основе под действием каталитических количеств п-толуолсульфокислоты с последующим восстановительным
дегидроксилированием и снятием защитных групп синтезировали 9а,7а-пропаноэквилин (141). Оба конечных соединения обнаружили низкое сродство к рецептору эстрогенов [50].
1.1.4. Синтез стероидных эстрогенов, содержащих объемистые заместители в положениях 7а и 11р Поскольку биологические свойства стероидных эстрогенов,
опосредованные ядерными рецепторами, определяются, в первую очередь, структурой их комплекса с рецепторами [52], представляет интерес введение в стероидную молекулу заместителей, заметно влияющих на структуру таких комплексов.
В работе [53] подчеркивается, что 7а- и 11 (3-положения стероидной молекулы могут нести наиболее объемные заместители, а соответствующие производные часто обладают при этом значительным сродством к рецептору. Авторы разработали метод введения заместителей в 7а-положение и продемонстрировали возможности своего метода, синтезировав 7а-замещенные с флуоресцентной и радиоактивной меткой в заместителе при С7 (схема 1.20) [53]. В качестве исходного для синтеза стероида использовали ацетат 6-дегидротестостерона (148). Первая стадия протекала с низкой стереоспецифичностью, требовалось хроматографическое разделение
изомеров. Восстановительная ароматизация под действием лития, позволяющая перейти от производного тестостерона 149 к аналогу эстрадиола 150, протекала с выходом 50%.