Конформационная динамика нуклеиновых кислот при взаимодействии с лигандами

• Автор: Головин, Андрей Викторович
• Шифр специальности: 02.00.10
• Научная степень: Докторская
• Год защиты: 2014
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 253 с. : 64 ил.

Содержание
1 Введение

2 Обзор литературы

2.1 Задачи и проблемы моделирования биополимеров

2.1.1 Выбор уровня огрубления модели

2.1.2 Выбор степеней свободы для огрубления

2.1.3 Выбор процессов или свойств для крупнозернистого моделирования

2.1.4 Компромисс между уровнями моделирования

2.1.5 Заключение

2.2 Роль сахаро-фосфатного остова в формировании структуры НК

2.2.1 Структурная биоинформатика ДНК

2.2.2 Структурная биоинформатика РНК
2.2.3 Электронная структура сахаро-фосфатного остова
2.2.4 Квантово-механические расчёты больших и малых систем
2.2.5 Точность различных методов КМ при исследовании Т4-гликозидной связи
2.2.6 Остов ДНК, содержащий мышьяк (Аэ-ДНК)
2.2.7 Альтернативные варианты остова НК
2.2.8 Моделирование остова НК методами молекулярной механики
2.3 Моделирование молекулярной динамики О-квадруплексных ДНК

2.3.1 Что интересного может рассказать нам моделирование С-ДНК?
2.3.2 Как можно сравнить моделирование с экспериментом?
2.3.3 Ограничения моделирования МД с классическими силовыми полями
2.3.4 Использование ионов в моделировании в-ДНК
2.3.5 Исследования взаимодействий С-ДНК с лигандами
2.3.6 Перспективы применения моделирования к НК
3 Результаты и их обсуждение
3.1 Структурные аспекты взаимодействия тм-РНК с рибосомой
3.1.1 Разработка подхода к моделированию структурной организации комплексов крупных нуклеиновых кислот
3.1.2 Моделирование конформаций тмРНК в комплексах с рибосомой
3.1.3 Оценка достоверности упрощённого моделирования
3.1.4 Создание автоматического инструмента для упрощённого моделирования
3.2 Конформационная динамика взаимодействия макролидных антибиотиков с рибосомой
3.2.1 Взаимодействие производных тилозина в рибосомном тоннеле
3.2.2 Подход к полноатомному моделированию молекулярной динамики рибосомного тоннеля
3.2.3 Взаимодействие пептидных производных 5-0-микаминозилтилонолида с рибосомным тоннелем
3.3 Влияние топологии петель на геометрию квадруплексов
3.3.1 Особенности структуры гуанин богатых ДНК

3.3.2 Сравнение геометрических параметров для известных типов квадруплексов
3.3.3 Классификация квадруплексных структур
3.4 Исследование динамики структур аптамера к тромбину
3.4.1 Аптамер 15-ТВА, ЯМР и РСА конформации
3.4.2 Почему ЯМР структура более стабильна чем РСА модель?
3.4.3 Комплексы аптамера 15-ТВА с тромбином
3.4.4 Структурная динамика G-стебля. Углы закрутки спирали от-ражаютструктурное напряжение
3.4.5 Структурная аннотация последовательности 15-ТВА
3.5 Взаимодействие аптамера 15-ТВА с катионами
3.5.1 Системы и особенности моделирования взаимодействия катионов с 15-ТВА
3.5.2 Молекулярно механические аспекты связывания катионов с
15-ТВА
3.5.3 Гибридное молекулярно механическое / квантовомеханическое исследование взаимодействия катионов с
15-ТВА
3.5.4 Изотермическая калориметрия
3.5.5 Заключение об связывание катионов с аптамером 15-ТВА
3.6 Ключевые факторы, влияющие на конформационную динамику
15-ТВА, и их применение
3.6.1 Динамика 15-ТВА и функциональная активность
3.6.2 Исследование структурного влияния дуплексной части ДНК
на G-квадруплекс
3.6.3 Разработка терапевтического аптамера к тромбину

верное, состоит в том, что значения углов хорошо коррелируют друг с другом (Рисунок 2.5). Существует взаимосвязь между разными торсионными углами остова НК, которая характеризуется специфической комбинацией значений. Рассмотренные геометрические семейства конформаций остова ДНК отражают внутреннее предпочтение для некоторых значений углов и топологические требования, выдвигаемые разными формами ДНК.
Широкое разнообразие конформаций ДНК было изучено методами статистического анализа значений торсионных углов в структурах на основе данных РСА [37; 38]. В часто упоминаемом исследовании Свозила и коллег [37] рассматривается 8000 индивидуальных нуклеотидов примерно из 450 структур ДНК, разрешение которых не превышало 1.9А. Для того, чтобы учесть корреляцию в значениях торсионных углов соседних нуклеотидов, также был проведен анализ динуклеотидных блоков. Данные для таких блоков определяли как индивидуальный признак, т.е. независимо от формы и топологии ДНК (например А- или В-формы ДНК). Как и ожидалось, анализ выявил основные конформе-ры, но также были найдены конформеры, которые одновременно имели признаки как А-, так и В-формы ДНК. В-форма ДНК представлена в двух основных конформерных формах: В1 и ВП. Каноническая конформация В1 наиболее представлена среди известных данных. В обеих формах сахарное кольцо имеет С2’-эндо-конформацию. В свободном состоянии В1-форма ДНК имеет две разделённые области значений углов х и е (Рисунок 2.5). В то время, как угол X принимает значения около 260°, угол е обеспечивает транс-состояние (180°). Любопытно, что в ВП-форме ДНК происходит симметричное изменение значений углов х ~ на 170°и е ~ - на 245°.
При образовании комплексов с лигандами переход из формы В1 в форму ВП перестаёт быть дискретным (Рисунок 2.5). Кроме этого, появляются конформе-