Синтез и свойства новых производных 8-азапурина

• Автор: Адамов, Андрей Владимирович
• Шифр специальности: 02.00.10
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2004
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 154 с. : ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ
I. ВВЕДЕНИЕ

И. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

2.1. Номенклатура 8азапуринов.

2.2. Методы синтеза 8азапуринов.

2.2.1. Синтез 8азапуринов с функциональными заместителями в положении 2 метод Траубе.

2.2.1.1. Получение 2,4,6замещенных пиримидинов.

2.2.1.2. Введение аминогруппы в положение 5 пиримидина.

2.2.1.3. Замыкание 8азапуринового цикла.

2.2.2. Другие методы синтеза 8азапуринов из пиримидинов.

2.2.3. Синтез 8азапуринов из 5амино1,2,3триазолов

2.2.3.1. Получение азидов
2.2.3.2. Азиды в реакциях диполярного 1,3циклоприсоединения
2.2.3.3. Синтез 1,4замещенных 5амино1,2,3триазолов.
2.2.3.4. Реакционная способность азидов и границы их применения в синтезе 5амино1,2,3триазолов
2.2.3.5. Перегруппировка Димрота в гетероциклических системах
2.2.3.6. Способы построения 8азапуринового гетероцикла исходя из замещенных 5амино1,2,3триазолов.
2.3. Способы модификации гетероцикла
2.3.1. Нуклеофильное замещение в положении 6 8азапурина.
2.3.2. Построение трициклических аннелированных гетеросистем на основе 8азапурина
2.3.3. Изомерия трициклических соединений на основе 8азапурина
2.3.4. Получение других аннелированных гетероциклов на основе 8азапурина
2.3.5. Изомерия 6замещенных 8азапуринов.
2.4. Биологические свойства 8азапуринов.
2.4.1. Антивирусная активность 8азапуринов.
2.4.2. Биологическая активность 8азапуринов по отношению к рецепторам семейства вРСЯ.
2.4.3. Противоаллергическая активность некоторых 8азапуринов.
III. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
3.1. Синтетический путь получения 8азапурин6онов
3.1.1. Оптимизация методики получения исходных 8азапурин6онов 8азагипоксантинов
3.1.2. Строение и физикохимические свойства 8азапуринов6онов
3.1.3. Синтез 2алкилтиозамещенных 8азапурин6онов
3.1.4. Закономерности массспектрального распада 2метилтиозамещенных 8азапурин6онов
3.2. Синтез 6замещенных 8азапуринов
3.2.1. Синтез 6хлор8азапуринов.
3.2.2. Синтез 6аминозамещенных 8азапуринов
3.2.3. Проблема изомерии 6аминозамещенных 8азапуринов.
3.2.4. Синтез 6оксипроизводных 8азапуринов
3.2.5. Синтез 6тиопроизводных 8азапуринов.
3.2.6. ЫНБН таутомерия 8азапурин6тиона
3.2.7. Синтез 6карбозамещенных 8азапуринов
3.2.8. Установление структуры 6Сзамещенных 8азапуринов.
3.2.9. Изомерия 6Сзамещенных 8азапуринов илиденового типа
3.3. Синтез аннелированиых трициклических структур на основе 8азапурина
3.3.1. Синтез 5замещенных 1 Ятетразолов.
3.3.2. Синтез ЗН 1,2,3триазоло4,5е 1,2,4триазоло3,4спиримидинов.
3.3.3. Синтез ЗН 1,2,3триазоло5,4е 1,2,4триазоло 1,5спиримидинов.
3.3.4. Восстановление производных 8азапурина.
3.4. Биологические свойства 8азапуринов.
3.4.1. Этапы биотестирования соединений. Виртуальный скрининг
3.4.1.1. Применение методов компьютерного моделирования для виртуального скрининга.
3.4.1.2. Создание виртуальной библиотеки соединений с использованием дескрипторов
3.4.1.3. 8Азапурины потенциальные ингибиторы киназ.
3.4.1.4. Потенциальная биологическая активность 8азапуринов к рецепторам семейства
3.4.2. Биологические испытания i vi.
IV. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
V. ВЫВОДЫ
VI. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ.
I. ВВЕДЕНИЕ
Актуальность


О.Оливи и др. Получение замещенных в положении 2 8азапуринов удобно проводить по схеме Траубе 5. Удобство метода состоит в том, что в качестве исходных реагентов для синтеза используют самые различные 2,4,6замещенные пиримидины, химия которых хорошо изучена. Получение замещенных пиримидинов. Введение аминогруппы в положение 5 пиримидина. Замыкание цикла путем диазотирования аминогруппы в положении 5 пиримидина. В качестве исходных соединений используют такие доступные реагенты, как тиобарбитуровая кислота 2тио4,6дигидроксипиримидин 9, урацил и другие 2,4,6функциональнозамещенные пиримидины ,. Траубе. Получение 2,4,6замещенных пиримидинов. Для введения 8функции в положение 2 8азапурина используют 2тиобарбитуровую кислоту и ее производные 9. Непосредственное алкилирование тиофункции на стадии пиримидина приводит к получению алкилзамещенных пиримидинов. Синтез аминозамещенных пиримидинов проводят по стандартной методике нагреванием гидроксипроизводных пиримидина в избытке хлорокиси фосфора в присутствие ЛСДЧдиметиланилина с последующим нуклеофильным замещением атома хлора аминами . В частности, авторы сообщают о возможности селективного замещения одного атома хлора в соединении 2 различными аминами с выходами . С целью получения азааналогов нуклеозидов на основе пурина на этой стадии в качестве нуклеофилов используют различные аминосахара . Введение аминогруппы в положение 5 пиримидина. Существует несколько способов синтеза 5аминозамещенных пиримидинов путем введения нитро, нитрозо или арилдиазогруппы с последующим восстановлением. Выбор метода введения аминогруппы зависит от природы заместителей в пиримидиновом цикле. Так, нитрование и нитрозирование обычно используют при наличии ОН и ЫН2 заместителей в положениях 2,4,6 пиримидина 6, а введение диазогруппы в различных хлорзамещенных пиримидинах ,. Проводя нитрование азотной кислотой в течение 1 часа в мягких условиях, авторам 9, удалось выделить ряд 5нитропроизводных 5а1 с выходом порядка . Введение арилдиазогруппы в положение 5 авторы , проводили путем взаимодействия 2амино4,6дихлорпиримидииа 2 с солями диазония в среде разбавленной уксусной кислоты. Нитрозирование 4,6дигидроксипиримидинов 7 обычно проводят нитритом натрия в разбавленной уксусной кислоте или слабощелочном водном растворе ацетатный буфер ,. Авторами 6,7 был выделен ряд нитрозопроизводных 4,6дигидроксипиримидинов 8 с выходами, близкими к количественным. Так, конденсируя этил2нитрозоцианацетат с различными бензамидинами с последующим восстановлением нитрозогруппы, авторам удалось выделить ряд 2арил4,5диаминопиримидинов ас. Восстановление нитрозо и нитрофуппы пиримидина обычно проводят цинковой или железной пылью в кислой 6 или нейтральной водноспиртовой среде 8. Возможно также восстановление водородом с использованием М Ренея 9, однако наличие Бфункции в молекуле пиримидина сильно замедляло реакцию. В ряде случаев нитрозогруппу восстанавливали бисульфитом натрия 7,,. Диазогруппу обычно восстанавливают цинком в разбавленной уксусной кислоте ,. Замыкание 8азапурина обычно проводят нитрозированием 5аминогруппы пиримидина изоамилнитритом в ацетонитриле при С . Альтернативным способом является замыкание 8азапуринового цикла путем взаимодействия с нитритом натрия в разбавленной уксусной кислоте при охлаждении . В обоих случаях продукт выделяли с невысоким выходом . Другие методы синтеза 8азапуринов из пиримидинов. З. Замыкание 8азапуринового цикла. Ыа
I
О
Авторы сообщают, что в зависимости от донорноакцепторных свойств заместителя в молекуле гидразина возможно образование изомерных замещенных пиримидинов. В случае фен ил гидразина образуется продукт , который в кислой среде претерпевает циклизацию с образованием 8азапурин7Локсида . Введение в реакцию метил гидразина приводит преимущественно к образованию , однако попытки циклизации в условиях как кислотного, так и основного катализа, не привели к образованию 9метилзамещенного 8азапурина. Канадские ученые Д. Кристоуф и Р. Другой метод, разработанный М. Тайлемансом в г.